導(dǎo)讀：近年來，干細(xì)胞憑借其高度自我更新能力及多向分化潛能成為生命科學(xué)研究熱點(diǎn)。隨著干細(xì)胞技術(shù)快速發(fā)展，干細(xì)胞移植已成為治療許多疾病有效手段。 由于干細(xì)胞具遷移到損傷組織部位能力，及強(qiáng)大免疫抑制效果，目前干細(xì)胞療法成為糖尿病腎病治療研究方向被應(yīng)用于全球各個(gè)國家的臨床試驗(yàn)上。

糖尿病腎病（Diabetic nephropathy，DN）是由糖尿病引起的慢性腎病，是糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥之一。它是由于長時(shí)間的血糖升高對(duì)腎臟的血管等造成的損傷，引起的腎病。

糖尿病腎病的主要危害包括有害物質(zhì)不能正常排出，而蛋白等有用的物質(zhì)被排出，病情進(jìn)展會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的腎功能障礙或者是尿毒癥。在所有進(jìn)行透析的患者中約50%是糖尿病腎病患者

糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制及治療意義

糖尿病腎病的發(fā)病是一個(gè)多因素、多步驟的復(fù)雜過程，涉及腎臟血流動(dòng)力學(xué)異常、糖脂代謝紊亂、免疫炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、腎臟細(xì)胞自噬異常以及遺傳和表觀遺傳因素等多種病理生理機(jī)制。

其發(fā)病機(jī)制包括：⑴氧化應(yīng)激損傷；⑵晚期糖基化終產(chǎn)物的堆積；⑶慢性炎癥反應(yīng)；⑷腎素—血管緊張素系統(tǒng)改變。DN組織學(xué)改變包括腎小球硬化、腎小管間質(zhì)纖維化、小動(dòng)脈玻璃樣變等。 

傳統(tǒng)干預(yù)方法包括控制血糖、血壓，限制蛋白質(zhì)攝入，維持水電解質(zhì)及酸堿平衡等，其療效多不理想，不能有效阻止患者病情進(jìn)行性惡化，直至腎衰亡。臨床上迫切需要找到一種干預(yù)DN安全有效新方法。

什么是間充質(zhì)干細(xì)胞

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）又稱間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞。是一種多能干細(xì)胞，屬于干細(xì)胞的一種類型。夠分化為成骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和成軟骨細(xì)胞，由于其免疫調(diào)節(jié)潛力，也被用于細(xì)胞療法研究。

盡管干細(xì)胞最初是從骨髓細(xì)胞中分離得到的，但現(xiàn)已從脂肪組織、羊水、皮膚、牙髓、肌肉、胎盤和臍帶血以及臍帶中成功分離和擴(kuò)增。值得注意的是，不同來源的間充質(zhì)干細(xì)胞在培養(yǎng)中顯示出相似的間充質(zhì)干細(xì)胞表面標(biāo)志表達(dá)譜和相似的形態(tài)特征。

• 詳情請(qǐng)瀏覽（間充質(zhì)干細(xì)胞：其特性、用途、臨床進(jìn)展的全面概述）

干細(xì)胞治療糖尿病腎病患者16例，能夠有效控制血糖，改善腎功能

近期，Aldo and Cele Daccò罕見病臨床研究中心牽頭在歐洲三個(gè)地點(diǎn)開展了一項(xiàng)間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病腎病的安全性和初步療效的臨床研究。

方法：這項(xiàng)研究是一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的1b/2a期試驗(yàn)，旨在評(píng)估下一代骨髓衍生、抗CD362選擇的同種異體間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞 (ORBCEL-M) 對(duì)患有2型糖尿病和進(jìn)行性糖尿病腎病的成年人的安全性、耐受性和初步療效。

在歐洲三個(gè)地點(diǎn)，首批16名糖尿病腎病參與者的最低劑量組被隨機(jī)分配 (3:1) 接受靜脈輸注ORBCEL-M (80×10⁶個(gè)細(xì)胞，n=12) 或安慰劑 (n=4)，并隨訪18個(gè)月。

試驗(yàn)的主要終點(diǎn)結(jié)果是評(píng)估ORBCEL-M接受者與安慰劑接受者相比，在早期（長達(dá)1個(gè)月）和晚期（2至18個(gè)月）隨訪期間，預(yù)定的細(xì)胞輸注相關(guān)事件的數(shù)量和嚴(yán)重程度以及AE和意外嚴(yán)重AE的總數(shù)和頻率。次要結(jié)果是評(píng)估ORBCEL-M與安慰劑相比在減緩糖尿病腎病進(jìn)展方面的療效。

結(jié)果

在16名隨機(jī)參與者中，有14名按照方案完成了18個(gè)月的隨訪，而2名（均屬于ORBCEL-M治療組）的隨訪因 SAE導(dǎo)致死亡而提前結(jié)束（如下所述）。

1.安全監(jiān)測

按照方案，所有隨機(jī)參與者在研究治療時(shí)健康狀況穩(wěn)定。16名參與者中有15名未發(fā)生對(duì)細(xì)胞或安慰劑輸注的不良反應(yīng)。因此，在輸注期間和隨后的8小時(shí)觀察期內(nèi)，體溫、脈搏、呼吸頻率、血壓和血氧飽和度保持穩(wěn)定。

一名接受安慰劑治療的參與者在輸注完成后不久出現(xiàn)中度支氣管痙攣。在這種情況下，參與者在大約50分鐘后經(jīng)過適當(dāng)?shù)乃幬镏委熀笸耆祻?fù)。輸注時(shí)間和1個(gè)月隨訪期間沒有發(fā)生其他不良反應(yīng)。

2.對(duì)腎功能的影響

在糖尿病腎病患者中，mGFR和eGFR的下降明顯通常指示腎功能的減退。

如圖3所示，ORBCEL-M組和安慰劑組基線mGFR（按血漿碘海醇清除率計(jì)算）相當(dāng)。兩組的mGFR在18個(gè)月的隨訪期內(nèi)均下降。

• 無論是通過CKD-EPI還是MDRD方程計(jì)算，ORBCEL-M組的eGFR平均變化量都明顯小于安慰劑組（12個(gè)月時(shí)，CKD-EPI和MDRD分別為P=0.015和P=0.018；18個(gè)月時(shí)，分別為P=0.012和P=0.014）。
• 如圖4所示，對(duì)于mGFR，與接受安慰劑組相比，接受細(xì)胞治療組的年下降率在數(shù)值上較低（P=0.467）；
• 而對(duì)于 eGFR，ORBCEL-M治療參與者的年下降率明顯低于接受安慰劑治療的參與者（CKD-EPI 和MDRDeGFR均為P=0.034）。

如圖5所示，總結(jié)了試驗(yàn)隨訪期間UACR的趨勢。如圖所示，兩組的UACR值在基線和6、12和18個(gè)月隨訪時(shí)差異很大。值得注意的是，接受細(xì)胞治療的組的eGFR下降率較低。

3.對(duì)代謝參數(shù)和血壓的影響

圖6總結(jié)了兩組基線和隨訪6、12和18個(gè)月后的血糖、糖化血紅蛋白、血清總膽固醇、血清甘油三酯和血清 C 反應(yīng)蛋白值，以及三個(gè)隨訪時(shí)間點(diǎn)相對(duì)于基線的平均變化。

如圖所示，在整個(gè)試驗(yàn)過程中，兩組的這些參數(shù)基本保持穩(wěn)定，處于臨床可接受的范圍內(nèi)，沒有觀察到差異。對(duì)血壓參數(shù)和心率也進(jìn)行了類似的觀察。

4.對(duì)免疫和炎癥參數(shù)的影響

16名參與者中有15名在所有預(yù)定的就診中均檢測出抗HLA I類和II類抗體呈陰性。

ORBCEL-M 和安慰劑接受者在1個(gè)月和12個(gè)月時(shí)B細(xì)胞頻率存在微小但顯著的差異。（圖7C）

在整個(gè)隨訪過程中，兩組之間的樹突狀細(xì)胞、總單核細(xì)胞和細(xì)胞毒性 NK 細(xì)胞的比例相似（圖7，D-F）。

相比之下，在基線時(shí)兩組的自然殺傷T細(xì)胞頻率相似，但在整個(gè)輸注后隨訪期間，ORBCEL-M治療的參與者的自然殺傷T細(xì)胞頻率顯著降低（圖7G）。

對(duì)總CD3+CD4⁺T細(xì)胞中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 (Tregs) 比例的分析表明，6個(gè)月時(shí)ORBCEL-M治療參與者的比例明顯較高（圖8A ）。

此外，子分析表明，安慰劑治療參與者的記憶性Tregs（定義為CD45RA ^? RO ⁺ ）的比例隨時(shí)間下降，但 ORBCEL-M治療參與者的比例保持穩(wěn)定，與6個(gè)月和18個(gè)月時(shí)的比例有顯著差異（圖8B ）。

這在定義為Helios⁺CD95⁺HLA-DR^?的記憶性Tregs亞群中尤為明顯（圖8C ）。

在整個(gè)試驗(yàn)過程中，兩組的幼稚Tregs（定義為CD45RA⁺RO?Tregs）的比例保持相對(duì)較低（圖8D）。

ORBCEL-M治療組在整個(gè)試驗(yàn)期間保持穩(wěn)定——非經(jīng)典單核細(xì)胞在18個(gè)月時(shí)顯著降低，中間單核細(xì)胞在12 和18個(gè)月時(shí)顯著降低（圖9 B和C）。

綜上所述，研究結(jié)果表明，在試驗(yàn)中，靜脈注射ORBCEL-M細(xì)胞療法具有安全性和耐受性。與接受安慰劑的患者相比，接受細(xì)胞療法的患者18個(gè)月內(nèi) eGFR（而非 mGFR）的下降速度明顯較低。

干細(xì)胞治療糖尿病腎病的臨床研究進(jìn)展

截止2024年8月30日，中國知網(wǎng)cnki.net網(wǎng)站上關(guān)于干細(xì)胞治療糖尿病腎病的臨床研究項(xiàng)目達(dá)到53項(xiàng)。

結(jié)論

本文報(bào)告的一項(xiàng)多點(diǎn)、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照NEPHSTROM試驗(yàn)的完整隊(duì)列結(jié)果證明了單次輸注80×10⁶ORBCEL-M的安全性和耐受性。

此外，我們的研究結(jié)果證實(shí)了這種基于MSC的細(xì)胞療法產(chǎn)品使接受者對(duì)同種異體HLA敏感的可能性很低，并揭示了在18個(gè)月的干細(xì)胞輸注后觀察期內(nèi)干細(xì)胞具有腎臟保護(hù)和免疫調(diào)節(jié)作用的初步證據(jù)。

這些結(jié)果以及對(duì)新的疾病調(diào)節(jié)療法的持續(xù)需求，以保護(hù)患有進(jìn)行性糖尿病腎病的患者的腎功能，支持在規(guī)模和力度適當(dāng)?shù)?b期研究中進(jìn)一步研究ORBCEL-M。

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Perico, Norberto1; Remuzzi, Giuseppe1; Griffin, Matthew D.2; Cockwell, Paul3,4; Maxwell, Alexander P.5; Casiraghi, Federica1; Rubis, Nadia1; Peracchi, Tobia1; Villa, Alessandro1; Todeschini, Marta1; Carrara, Fabiola1; Magee, Bernadette A.6; Ruggenenti, Piero L.1,7; Rota, Stefano7; Cappelletti, Laura7; McInerney, Veronica2,8; Griffin, Tomás P.2; Islam, Md Nahidul2; Introna, Martino7; Pedrini, Olga7,9; Golay, Josée7; Finnerty, Andrew A.2,8,10; Smythe, Jon11; Fibbe, Willem E.12; Elliman, Stephen J.13; O’Brien, Timothy2;  for the NEPHSTROM Trial Consortium. Safety and Preliminary Efficacy of Mesenchymal Stromal Cell (ORBCEL-M) Therapy in Diabetic Kidney Disease: A Randomized Clinical Trial (NEPHSTROM). Journal of the American Society of Nephrology 34(10):p 1733-1751, October 2023. | DOI: 10.1681/ASN.0000000000000189

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