導讀：基于間充質干細胞的多能分化、旁分泌功能、免疫調節作用和組織修復能力而被大規模應用于治療糖尿病腎病的臨床研究上。間充質干細胞和間充質干細胞外泌體已被證明通過促進組織修復、抑制纖維化和減少炎癥在糖尿病腎病治療研究中具有治療作用，為糖尿病腎病患者帶來新的希望。
糖尿病腎病（DKD）是糖尿病患者最常見的微血管并發癥之一，近年來發病率持續上升。DKD導致腎臟組織損傷和功能衰退，加速腎臟衰老過程，最終可能發展為終末期腎病，嚴重影響患者的生活質量和預后。干細胞治療作為一種新興的治療手段，為糖尿病腎病患者提供了新的治療希望。
介紹
糖尿病腎病（Diabetic Nephropathy, DKD）是糖尿病患者中一種常見的慢性并發癥，它是由于長期的高血糖狀態導致的腎臟結構和功能障礙。這種疾病最初表現為微量白蛋白尿，隨后可能發展為臨床顯性蛋白尿，最終可能導致腎功能逐漸惡化，直至終末期腎病。
不幸的是，目前針對這種情況的臨床治療策略有限，并且常常產生不令人滿意的結果。雖然藥物治療在一定程度上能夠有效降低患者的血糖水平和保護腎臟功能，但長期使用這些藥物可能會引起一系列不良反應，如低血壓、高鉀血癥、腎功能進一步下降等，這些反應不利于患者的長期健康。并且傳統藥物治療往往只能控制癥狀，而不能根本治愈糖尿病腎病，許多患者的病情仍會逐漸惡化。
至于腎移植因其捐獻者稀缺、手術并發癥、免疫抑制和排斥以及高昂的醫療費用限制了腎移植的普及和臨床應用。
近年來，再生醫學領域取得了重大進展，干細胞和仿生材料成為突出的研究領域。干細胞表現出多能分化潛力和無限增殖的能力。這些特性使它們能夠修復受損組織、增強器官功能，因此通過移植治療多種疾病具有重要前景。
本綜述旨在全面總結使用來自不同來源的間充質干細胞和間充質干細胞外泌體治療糖尿病腎病的科學發展，同時詳細探索它們未來的治療可能性。
4類間充質干細胞及其衍生的外泌體在糖尿病腎病中的作用
1. 間充質干細胞在糖尿病腎病中的機制作用
間充質干細胞對糖尿病腎病的保護作用主要體現在以下幾個方面：
（1）改善腎功能，減輕病理損傷
（2）利用MSCs的抗炎特性和自噬調控能力
（3）MSCs在對抗腎臟纖維化過程中的作用。
1.1 脂肪間充質干細胞（ADSC）在糖尿病腎病中的應用
脂肪組織目前被認為是干細胞的理想來源，脂肪間充質干細胞（ADSC）是具有多向分化能力的干細胞，可在體內和體外分化為HLC。
- 在一項研究中，Yu等人通過長期（24 周）重復多次靜脈注射同種異體ADSC，發現ADSC對改善腎功能有積極作用，顯著降低血清肌酐、血尿素氮和白蛋白與肌酐比率 (ACR) 水平，逆轉腎小球硬化和小管間質纖維化等病理改變，同時改變組織纖維化標志物的表達水平。
這些結果是令人振奮的，因為它們表明脂肪間充質干細胞不僅可以改善糖尿病腎病癥狀，還可以解決潛在的病理機制。
- 在后續實驗中，在糖尿病代謝環境（高葡萄糖、晚期糖基化終產物和脂多糖）中預處理并反復注射的 ADSC優于正常培養的ADSC，促進了胰腺恢復，從而改善了血糖穩態。【1】【2】。
這為研究為自體ADSC治療DKD提供了理論支持，也引發了對自體與同種異體ADSC治療DKD的療效比較的思考。值得進一步研究以評估不同來源ADSC的治療潛力，并為DKD的個性化治療提供更多依據。
1.2 骨髓間充質干細胞（BMSCs）在糖尿病腎病中的應用
骨髓間充質干細胞最主要和最典型的來源，BMSCs是具有高度自我更新能力和多向分化潛能的干細胞群。通過抑制肝臟中的自然殺傷T（NKT）細胞和抑制炎癥信號發揮免疫調節作用。
- 一項研究揭示了BMSCs誘導分化為胰島樣細胞的潛力，并發現miR-124a可以促進這一過程。這表明BMSCs具有多向分化潛能，可以通過替代受損的胰腺β細胞來改善血糖控制。
- 此外，他們發現BMSCs和miR-124a聯合治療可以抑制Notch信號通路，從而保護腎臟組織，抑制細胞凋亡這表明BMSCs也能通過旁分泌機制發揮腎臟保護作用。【4】
近年來，線粒體（Mt）轉移作為BMSCs治療DKD的新機制受到廣泛關注。
- 一項研究發現，BMSCs可以將線粒體輸送到腎小球內皮細胞 (GEC)，改善腎臟和線粒體功能，減少腎小球基底膜纖維化和間質纖維化，并抑制氧化應激和炎癥反應。這表明來自BMSCs的線粒體也可以保護腎小球內皮細胞并改善糖尿病腎病中的腎臟損傷。【8】
BMSCs通過線粒體轉移修復受損腎細胞的機制令人震驚。這種直接的細胞器轉移方法繞過了細胞分化或旁分泌作用等復雜過程的限制，為細胞治療領域開辟了新的方向。
1.3 臍帶間充質干細胞（UCMSCs）在糖尿病腎病中的應用
臍帶間充質干細胞是從臍帶（UC）中分離得到的，獲取簡單，創傷小，不受原有疾病影響，免疫原性低。
研究表明，hUCMSC具有多能和多靶點治療特性，使其成為治療糖尿病腎病的有希望的候選藥物。它們的治療機制復雜多樣，包括抑制氧化應激和細胞凋亡 ，減輕腎臟纖維化以及抑制炎癥反應。hUCMSCs不僅能夠直接修復受損的腎臟組織，還能調節機體的免疫環境和細胞信號通路，從而更有效地控制DKD的進展。
除了臍帶細胞來源的差異，hUCMSCs不同劑量和給藥途徑對DKD治療效果的影響也至關重要。
- 多項比較不同劑量hUCMSCs治療DKD的研究顯示，較高劑量可以更有效地改善腎功能，減少腎臟病理損傷【9】。總之，本研究結果顯示，hUCMSCs的治療作用具有劑量依賴性，劑量越大療效越顯著、越持久，腎功能改善速度越快，癥狀緩解越明顯。
這些研究表明對hUCMSCs進行預處理是增強其治療效果的有效策略，為糖尿病腎病的治療提供了新的思路和選擇。
1.4 其他不同來源間充質干細胞（MSCs）在糖尿病腎病中的應用
除了前面提到的間充質干細胞來源，不同來源的MSC也顯示出治療DKD的潛力，為DKD的治療提供了更多的選擇。例如：
- 來自人脫落乳牙（SHED）的MSC具有增殖率高、易獲取的特點。饒南泉的實驗證明SHED治療可以改善DKD大鼠的腎功能和腎臟病理，并抑制晚期糖基化終產物（AGE）誘導的上皮間質轉化（EMT）【10】
- 腎臟基質細胞（KSCs）作為腎臟特異性MSCs來源，在治療DKD方面可能具有獨特優勢。Zeinab Rafiee等研究發現KSCs可通過抑制TGF-β/Smad通路的激活、上調miR-192，改善DKD大鼠腎功能，減輕腎臟病理損傷，預防腎臟纖維化。【11】
- 胎盤來源的 MSCs (P-MSCs) 具有多向分化潛能和旁分泌功能，在DKD治療中也顯示出潛力。Han等人發現 P-MSCs可以通過增強SIRT1-PGC-1α-TFAM通路改善高糖介導的足細胞損傷并抑制PINK1/Parkin介導的線粒體自噬功能障礙【12】
不同類型的MSC具有易獲取、增殖率高、腎臟特異性或獨特的旁分泌功能等優勢，為DN治療提供了更多的選擇。
2. 間充質干細胞外泌體 (Exo) 在糖尿病腎病中的機制作用
間充質干細胞衍生的外泌體 (MSCs-Exo) 的潛在治療機制通過以下方式緩解糖尿病腎病：
(1) 抑制氧化和炎癥應激；
(2) 抑制細胞凋亡途徑；
(3) 減輕纖維化同時促進增殖和遷移。
2.1 脂肪間充質干細胞衍生外泌體 (ADSCs-Exo) 在糖尿病腎病中的應用
近年來，ADSCs-Exo作為一種新型的細胞治療策略，在DKD治療中展現出巨大的潛力，引起了廣泛關注。ADSCs-Exo可以通過多種途徑保護足細胞和腎小管上皮細胞，減輕氧化應激和炎癥反應，從而改善DKD癥狀。
足細胞損傷是DKD發病的關鍵環節，研究表明ADSCs-Exo可以通過多種途徑保護足細胞，減輕DKD癥狀。
- Yurui Duan等研究發現，ADSCs-Exo能夠將miR-26a-5p轉入足細胞，靶向TLR4，抑制NF-κB通路，下調血管內皮生長因子A （VEGFA），從而增強細胞活力，抑制細胞凋亡 【13】。
2.2 骨髓間充質干細胞衍生外泌體 (BMSCs-Exo) 在糖尿病腎病中的應用
BMSCs-Exo作為MSCs-Exo的另一種類型，也顯示出治療DKD的潛力。多項研究表明，BMSCs-Exo可通過調節細胞自噬、抑制纖維化、減輕炎癥反應等途徑改善DKD癥狀，而這些途徑是通過其攜帶的miRNA及其對信號通路的調控來實現的。
- 例如，Nesrine Ebrahim及其同事發現BMSCs-Exo治療可通過mTOR信號通路誘導自噬，顯著增加腎臟組織中輕鏈3和Beclin-1的表達，同時顯著降低mTOR表達水平，顯著改善1型糖尿病腎炎的腎功能并修復病理損傷【16】。
這些研究表明，BMSCs-Exo對自噬的調控作用與其攜帶的miRNA及其對信號通路的調控有關。通過調控自噬，BMSCs-Exo可以清除受損的細胞器和蛋白質，減輕細胞損傷，從而改善DKD癥狀。
2.3 臍帶間充質干細胞衍生的外泌體 (UCMSCs-Exo) 在糖尿病腎病中的應用
hUCMSCs-Exo作為一種來源豐富、免疫原性較低的MSCs-Exo ，在DKD的治療中表現出獨特的優勢，多項研究表明hUCMSCs-Exo可通過調節細胞周期、抑制腎臟纖維化、減輕炎癥反應等多種途徑改善DKD癥狀。
細胞周期失調是DN發病機制中的一個重要環節。研究表明，hUCMSCs-Exo可以通過調節細胞周期來改善DN癥狀。
- Ling Zhong等研究發現，hUCMSCs-Exo中的miR-451a可以增強DN小鼠HK-2細胞的活力，減少其損傷，下調α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）并上調E-鈣粘蛋白的表達，從而有助于重啟受阻的細胞周期。 并且可以通過下調p15INK4b和p19INK4d來減輕腎臟纖維化，顯著改善腎臟病理改變【17】。
2.4 其他來源間充質干細胞的外泌體在糖尿病腎病中的應用
除了前面提到的MSCs來源的Exo，來自人尿液干細胞的外泌體（hUSCs-Exo）也具有治療DKD的潛力。hUSCs是一類易于獲取且具有多向分化潛能的干細胞，其衍生的外泌體在DKD治療中表現出獨特的優勢。
- 據研究員介紹，hUSC-Exo治療可潛在地減少1型糖尿病腎病的尿量和微量白蛋白尿排泄，抑制足細胞和TEC凋亡，下調caspase-3過表達，促進腎小球內皮細胞增殖【18】。
- Yu-Rui Duan及其同事發現HG刺激可抑制miR-16–5p并促進人類足細胞中VEGFA的表達。hUSC釋放的 miR-16–5p 可保護足細胞，抑制VEGFA表達，并防止人類足細胞凋亡【19】。
討論
盡管MSCs、MSCs-Exo甚至整個再生醫學在糖尿病腎病研究中取得了顯著進步，并證明了對其他糖尿病并發癥的治療作用，仍存在許多挑戰，需要進一步調查和驗證。
本綜述認為，目前干細胞移植治療糖尿病腎病的技術遲遲未上市的原因有:
- 許多干細胞治療產品仍處于臨床前研究或臨床試驗階段，需要完成一系列臨床試驗來驗證其安全性和有效性。
- 干細胞治療受到嚴格的法規和政策監管。例如，中國國家藥品監督管理局發布了《人源性干細胞及其衍生細胞治療產品臨床試驗技術指導原則（試行）》，為干細胞相關產品臨床試驗提供技術指導。
- 干細胞制劑的質量控制要求非常嚴格，包括細胞采集、分離、培養基的選擇、細胞庫的建立、細胞特性的檢測等。
- 即使干細胞治療在臨床試驗中顯示出潛力，也需要獲得監管機構的審批才能上市。
因此，未來的研究需要集中在提高干細胞治療的安全性、有效性和可及性，以實現其在臨床上的廣泛應用。
結論
本文總結了MSCs和MSCs-Exo在治療糖尿病腎病方面作用的最新進展。這些進展主要基于不同的來源進行討論。
間充質干細胞及其來源的外泌體在治療糖尿病腎病方面具有巨大的潛力。MSC和MSCs-Exo能夠通過促進組織修復、抑制纖維化和減少炎癥在糖尿病腎病治療中具有治療作用。最近的研究強調了MSC和MSCs-Exo 的潛力，突出了它們在糖尿病腎病治療中的廣泛適用性。
未來的研究需要多學科合作，深入探究MSCs及其來源的外泌體在糖尿病腎病中的作用機制，解決當前研究面臨的挑戰，為糖尿病腎病患者的防治提供更可靠的新策略。
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