概述：干細(xì)胞能否改善衰老衰弱患者癥狀？盤(pán)點(diǎn)干細(xì)胞治療衰老衰弱患者的臨床案例。近日，上海東方醫(yī)院在國(guó)際期刊雜志干細(xì)胞研究與治療中發(fā)表了一篇“臍帶組織間充質(zhì)干細(xì)胞治療衰老衰弱患者的安全性和有效性：I/II 期隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究”的文獻(xiàn)綜述，臨床結(jié)果表明靜脈移植人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞是一種安全有效的治療衰老衰弱的方法。

干細(xì)胞能否改善衰老患者癥狀？盤(pán)點(diǎn)干細(xì)胞治療衰老衰弱患者的臨床案例

在改善生活質(zhì)量、身體機(jī)能和減少慢性炎癥方面觀察到的積極結(jié)果表明，人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞療法可能是治療衰老衰弱的一種有前途的潛在治療選擇^[1]。

什么是衰老衰弱，干細(xì)胞療法如何改善衰老衰弱？

衰老衰弱是一種由多種因素和原因引起的臨床老年綜合癥，隨著多個(gè)系統(tǒng)功能的累積衰退和生理儲(chǔ)備的逐漸喪失而發(fā)展，導(dǎo)致對(duì)壓力的脆弱性增加。虛弱使老年人面臨出現(xiàn)不良健康結(jié)果的高風(fēng)險(xiǎn)，包括跌倒、殘疾、住院甚至死亡。衰老衰弱現(xiàn)象非常普遍，全球65歲及以上社區(qū)居住參與者的患病率估計(jì)為10.7%。在人口老齡化的背景下，老年人的衰弱現(xiàn)象更加突出，因其相關(guān)的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)負(fù)擔(dān)，已成為全球公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。

因此，管理衰老衰弱的策略具有重要意義。

目前，指南強(qiáng)烈建議體弱老年人應(yīng)進(jìn)行體育鍛煉并停用不適當(dāng)?shù)乃幬铩Ｔ撝改线€有條件地建議補(bǔ)充足夠的蛋白質(zhì)和維生素D。然而，由于缺乏精心設(shè)計(jì)的大樣本臨床研究，制定指南的證據(jù)相對(duì)有限。此外，這些治療衰弱的干預(yù)措施的有效性存在爭(zhēng)議，并且迄今為止還沒(méi)有批準(zhǔn)的治療衰弱的藥物療法。

虛弱的人可能會(huì)出現(xiàn)虛弱的表型，包括無(wú)意中體重減輕；自述疲憊不堪，行走速度緩慢；握力低，身體機(jī)能下降。據(jù)推測(cè)，內(nèi)源性干細(xì)胞的再生和分化能力可能會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而下降，其特點(diǎn)是由于內(nèi)源性干細(xì)胞的耗竭和耗竭而導(dǎo)致個(gè)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)減弱和器官功能降低。

因此，干細(xì)胞療法在衰弱治療中具有廣闊的前景。人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（HUC-MSC）是存在于臍帶組織中的基質(zhì)細(xì)胞群。人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞具有干細(xì)胞的生物學(xué)特性，具有自我更新和多能性。與骨骼、脂肪等來(lái)源相比，人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源容易，免疫原性低，不存在倫理問(wèn)題，在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有顯著的優(yōu)勢(shì)。由于MSCs的營(yíng)養(yǎng)、免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用，人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床應(yīng)用非常廣泛。

迄今為止，大量研究已經(jīng)說(shuō)明了人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)許多疾病的治療益處，包括慢性移植物抗宿主病、心力衰竭、1型糖尿病，證明靜脈注射人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞安全有效。基于現(xiàn)有證據(jù)，我們?cè)诨加欣夏晁ト醯睦夏耆酥羞M(jìn)行了隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，旨在評(píng)估人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療老年衰弱的有效性和安全性。

方法

在這項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，診斷患有衰老衰弱的參與者被隨機(jī)分配接受靜脈注射HUC-MSC 或安慰劑。在6個(gè)月的隨訪期間，對(duì)所有嚴(yán)重不良事件 (SAE) 和AE進(jìn)行監(jiān)測(cè)，以評(píng)估治療的安全性。

主要療效終點(diǎn)是6個(gè)月時(shí)SF-36生活質(zhì)量的身體成分評(píng)分 (PCS) 的變化。每次隨訪時(shí)還觀察和比較了次要結(jié)果，包括身體機(jī)能測(cè)試和促炎細(xì)胞因子。所有評(píng)估均在首次靜脈輸注HUC-MSC后1周、1、2、3和6個(gè)月時(shí)進(jìn)行（圖1）。

結(jié)果

研究人群

2020年6月至2022年1月，上海東方醫(yī)院連續(xù)篩選了110名參與者，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)排除了80名患者。最后，30名患者以1:1的比例隨機(jī)分配接受HUC-MCS或匹配的安慰劑（圖2）。

在參加該研究的30名參與者中，有24名參與者（間充質(zhì)干細(xì)胞組12/15，安慰劑組12/15）在第2個(gè)月接受評(píng)估，25名參與者（間充質(zhì)干細(xì)胞組12/15，安慰劑組13/15）接受評(píng)估。第3個(gè)月有27名參與者（間充質(zhì)干細(xì)胞組12/15，安慰劑組15/15）在第6個(gè)月。間充質(zhì)干細(xì)胞組中的一名患者失訪，他在第一次治療后2個(gè)月撤回同意。該試驗(yàn)的依從性非常好，預(yù)定的180次就診中只有14次 (7.77%) 錯(cuò)過(guò)了。

MSC組和安慰劑組參與者的平均年齡分別為67.27±5.23歲和69.27±5.02歲。在基線時(shí)，兩組在人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床??特征（包括慢性病、藥物、實(shí)驗(yàn)室檢查、身體表現(xiàn)）方面沒(méi)有顯著差異。參與者的基線人口統(tǒng)計(jì)特征如表1所示。 

特征	間充質(zhì)干細(xì)胞組（N=15）	安慰劑組 (N=15)
年齡（歲）	67.27±5.23	69.27±5.02
性別 (n, %)
男性	5 (33.33)	7 (46.67)
女性	10 (66.67)	8 (53.33)
體重指數(shù)（公斤/米2）	24.03±2.89	24.95±3.67
Fried衰弱表型量表	2 (2, 2)	2 (2, 3)
慢性病
高血壓(%)	4 (26.67)	7(46.67)
血脂異常(%)	4(46.67)	1(6.67)
2 型糖尿病 (%)	3(20)	5(33.33)
缺血性心肌病（%）	2(13.33)	2(13.33)
藥物
阿司匹林 （％）	2(13.33)	1(6.67)
ACEI/ARB (%)	2(13.33)	4 (26.67)
鈣拮抗劑(%)	2(13.33)	1(6.67)
二甲雙胍(%)	1(6.67)	2(13.33)
其他口服降糖藥（%）	2(13.33)	3(20)
胰島素（%）	2(13.33)	2(13.33)
污點(diǎn)(%)	5(33.33)	1(6.67)
實(shí)驗(yàn)室
血紅蛋白（克/升）	135.80±7.72	132.47±13.71
白細(xì)胞計(jì)數(shù)（10 9 /L）	5.89±1.37	5.69±1.45
血小板計(jì)數(shù)（10 9 /L）	203.2±42.75	206.4±73.50
谷草轉(zhuǎn)氨酶（上/下）	23.07±14.26	23.73±8.68
丙氨酸 (上/下)	22.73±18.18	21.00 ± 12.62
GFR（mL/min 每 1.73 m 2）	70.73±13.98	75.93±16.35
光纖光柵 (毫摩爾/升)	5.94±1.41	5.89±1.26

安全

本研究隨訪6個(gè)月期間未觀察到嚴(yán)重不良事件，兩組不良事件發(fā)生率無(wú)差異，安慰劑組有2名（13.33%）參與者發(fā)生不良事件（其中1名出現(xiàn)黑痛） ，1名出現(xiàn)下肢水腫），MSC組有1名（6.77%）參與者（1名出現(xiàn)頭暈）。

所有不良事件都是短暫的，被認(rèn)為與治療無(wú)關(guān)。沒(méi)有患者因不良事件退出本研究。兩組在所有時(shí)間點(diǎn)的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果和生命體征均沒(méi)有臨床上的重要差異。不良事件總結(jié)見(jiàn)表2。  

不良事件（n，%）	間充質(zhì)干細(xì)胞 (n=15)	安慰劑 (n=15)	p	與治療相關(guān)
背疼	0 (0)	1 (6.67)	NS	不
頭暈	1 (6.77)	0 (0)	NS	不
下肢水腫	0 (0)	1 (6.67)	NS	不

臨床結(jié)果

在整個(gè)研究過(guò)程中對(duì)生活質(zhì)量進(jìn)行了評(píng)估，如表3所示。主要終點(diǎn)是SF-36的PCS變化。與基線相比，MSCs組的PCS變化在隨訪1周時(shí)開(kāi)始有所改善（+75.53±23.02；p=0.003），并持續(xù)到1個(gè)月（+97.27±23.02；p＜0.001）直至6個(gè)月（+96.41±24.70，p＜0.001）。MSCs組的PCS從基線到第6個(gè)月的變化顯著大于安慰劑組 (p=0.042) (圖3A)。MSCs組內(nèi)SF-36的MCS有所增強(qiáng)，從基線時(shí)的287.81±72.44顯著增加至6個(gè)月時(shí)的365.29±19.81 (p=0.0001)，但MSCs組之間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異和安慰劑組（圖3B）。EQ-VAS是個(gè)人感知生活質(zhì)量的指標(biāo)。

在這項(xiàng)研究中，與安慰劑組相比，間充質(zhì)干細(xì)胞組在2個(gè)月的隨訪中表現(xiàn)出EQ-VAS評(píng)分的提高 (p=0.023)，并且這種改善持續(xù)到訪視結(jié)束。在6個(gè)月的隨訪中注意到EQ-VAS的最實(shí)質(zhì)性改善（p=0.002）。在MSCs組中，EQ-VAS評(píng)分與基線相比顯著改善，從1個(gè)月時(shí)的組平均值79.67±10.77（p=0.007）提高到6個(gè)月末時(shí)的82.92±8.38（p=0.001）。然而，安慰劑組在6個(gè)月內(nèi)顯示這些變量沒(méi)有差異（圖3C）。此外，我們發(fā)現(xiàn)兩組之間PSQI的變化沒(méi)有差異（圖3D）。

為了比較兩組患者的功能狀態(tài)，我們?cè)陔S訪第1周、第1、2、3和6個(gè)月繼續(xù)進(jìn)行體能測(cè)試，包括TUG、4MWT、握力和FTSST。值得注意的是，與安慰劑組相比，注射HUC-MSC的患者從初次就診到所有隨訪點(diǎn)均觀察到更大的TUG改善（p＜0.05）（圖4A）。

HUC-MSC組在6個(gè)月時(shí)的4MWT表現(xiàn)有顯著改善（p=0.021）（圖4B）。通過(guò)多次隨訪時(shí)的握力測(cè)量，接受HUC-MSC治療的患者的身體機(jī)能得到了增強(qiáng)，最顯著的握力增加發(fā)生在隨訪6個(gè)月時(shí)（p=0.002）（圖4C）。然而，在任何隨訪點(diǎn)之前、期間和結(jié)束時(shí)，未發(fā)現(xiàn)測(cè)試參與者的FTSST存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異。兩組患者的體能表現(xiàn)總結(jié)于表3。

據(jù)報(bào)道，炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)與老年人的虛弱有關(guān)。本研究連續(xù)測(cè)定兩組血清細(xì)胞因子（TNF-a、INF-g、IL-8、IL-17）水平6次，結(jié)果見(jiàn)表3。值得注意的是，與與對(duì)照組相比，在第6個(gè)月接受HUC-MSC輸注的患者中觀察到TNF-a濃度下降 (p=0.034)。與TNF-a變化的減少一致，MSC治療組的IL-17水平在第6個(gè)月時(shí)與安慰劑組相比顯著降低（p=0.033）。然而，HUC-MSC 在任何訪問(wèn)時(shí)間點(diǎn)都沒(méi)有顯著降低IL-8和IFN-γ 的水平（圖5）。 

變量	團(tuán)體	基線	1周	1個(gè)月	2個(gè)月	3個(gè)月	6個(gè)月
PCS	間充質(zhì)干細(xì)胞	239.87±72.15 *	315.40±68.25 **	337.13±66.44 **	353.75±42.81 **	293.00±153.86 **	351.83±68.35 ** ,?
安慰劑	213.27±98.27	227.07±100.10	249.87±81.22	263.92±92.71	234.46±98.05	240.27±116.08
MCS	間充質(zhì)干細(xì)胞	287.81±72.44 **	348.27±47.09 **	361.65±27.76 **	363.11±25.62**	296.33±154.75 **	365.29±19.81 **
安慰劑	262.18±88.17	256.76±97.73	275.46±91.12	281.18±102.73	280.32±88.34	307.53±77.12
EQ-增值服務(wù)	間充質(zhì)干細(xì)胞	66.67±13.58	76.0±13.65	79.67 ± 10.77 *	84.58 ± 11.76 **, ?	83.17 ± 6.83 ** , ?	82.92 ± 8.38 ** , ?
安慰劑	67.33±10.50	71.4±10.86	75.33±9.72	76.42±8.39	73.46±8.51	72.87±11.70
PS質(zhì)量指數(shù)	間充質(zhì)干細(xì)胞	8.60±3.99	6.13±3.07	6.20±3.55	6.17±4.55	6.33±3.85	7.33±4.23
安慰劑	9.60±5.05	8.80±3.17	8.33±3.20	9.0±4.0	8.23±4.23	8.0±4.11
TUG(s)	間充質(zhì)干細(xì)胞	10.20±2.75	8.36 ± 1.70 ?	8.25 ± 1.34 ?	7.66 ± 1.46 **, ?	7.92 ± 1.35 * ,?	7.78 ± 1.63 * ,?
安慰劑	10.98±2.46	11.17±3.75	11.05±4.36	11.08±4.66	10.77±3.46	10.97±5.27
4MWT	間充質(zhì)干細(xì)胞	5.04±0.96	4.15±0.69	4.18±0.52 *	3.89±0.53 **	3.94±0.67 **	4.04 ± 0.45 ** ,?
安慰劑	5.90±1.49	5.82±2.37	5.68±2.46	5.47±2.18	5.68±1.87	6.09±3.39
握力（公斤）	間充質(zhì)干細(xì)胞	17.99±7.31	21.92±7.54	22.27±7.29	23.63 ± 7.13 ?	24.96 ± 6.56?	25.44 ± 5.44  ?
安慰劑	17.04±9.65	18.89±9.06	18.76±8.41	17.33±9.28	19.08±9.38	18.33±10.11
FTTST	間充質(zhì)干細(xì)胞	15.10±8.13	11.89±3.41	11.37±3.28	10.33±3.45	10.69±3.47	11.27±3.07
安慰劑	17.37±10.71	17.25±13.67	16.81±13.45	15.68±12.22	16.87±12.26	17.50±9.44
IL-8(皮克/毫升)	間充質(zhì)干細(xì)胞	14.30±4.52	12.72±3.14	11.40±4.57	14.27±7.51	9.59±6.06	10.21±3.32
安慰劑	21.29±14.62	15.70±6.28	15.29±5.38	20.28±20.63	13.43±4.72	13.14±6.33
IL-17(pg/mL)	間充質(zhì)干細(xì)胞	19.25±27.76	12.70±2.63	14.69±6.11	21.82±14.60	17.22±10.06	18.50 ± 22.70 ?
安慰劑	11.78±3.36	13.79±3.86	17.66±19.41	19.05±6.70	14.50±4.35	32.76±42.96
干擾素-γ(pg/mL)	間充質(zhì)干細(xì)胞	2.70±0.40	3.00±0.34	2.63±0.22	3.10±0.54	3.17±0.73	2.79±0.50
安慰劑	2.60±0.22	3.00±0.38	2.64±0.27	3.19±0.46	3.04±0.64	3.12±0.58
腫瘤壞死因子α(pg/m)	間充質(zhì)干細(xì)胞	2.53±0.10	2.59±0.14	2.51±0.04	2.68±0.22	2.76±0.39	2.61 ± 0.25 ?
安慰劑	2.53±0.08	2.68±0.20	2.51±0.03	2.73±0.42	2.60±0.25	3.13±1.22

PCS：物理成分分?jǐn)?shù)；MCS：心理綜合評(píng)分；EQ-VAS：EuroQol視覺(jué)模擬量表；PSQI：匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)； 

TUG：定時(shí)啟動(dòng)測(cè)試；4MWT：四米步行測(cè)試；FTTST：五次坐站測(cè)試；IL-8：白細(xì)胞介素-8；IL-17：白介素-17；

INF-g：干擾素-γ；TNF-a：腫瘤壞死因子-α。

討論

這項(xiàng)研究是第一個(gè)在體弱老年人中靜脈注射人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)。為了調(diào)查同種異體人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療衰老衰弱的有效性和安全性，我們的研究揭示了與預(yù)定主要終點(diǎn)相關(guān)的發(fā)現(xiàn)。多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)證明，人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞在治療衰老相關(guān)慢性疾病方面是安全可行的。與之前的試驗(yàn)數(shù)量一致，靜脈注射同種異體人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞并未導(dǎo)致任何嚴(yán)重的不良事件或并發(fā)癥，表明這種新型治療方法的安全性。此外，本研究中的人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療在衰老體弱個(gè)體中沒(méi)有誘導(dǎo)不良免疫反應(yīng)，表明基于人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的治療具有良好的耐受性和可行性。

關(guān)于定義為SF-36生活質(zhì)量的身體組成部分的主要終點(diǎn)，我們的數(shù)據(jù)顯示接受MSC治療的組內(nèi)SF-36的PCS評(píng)分顯著改善。這種改善從間充質(zhì)干細(xì)胞移植后一周開(kāi)始觀察到，一直持續(xù)到最后的隨訪評(píng)估。此外，人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的施用僅在2、3和6個(gè)月的隨訪間隔內(nèi)導(dǎo)致EQ-VAS顯著改善。此外，在6個(gè)月的隨訪期間，MSC組中SF-36生活質(zhì)量的心理部分表現(xiàn)出顯著提高。相比之下，通過(guò)任何隨訪時(shí)間點(diǎn)的PSQI評(píng)估，兩組之間的睡眠質(zhì)量沒(méi)有差異。

這項(xiàng)研究的結(jié)果表明，人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞療法在生活質(zhì)量和功能表現(xiàn)方面產(chǎn)生了臨床顯著改善。這些發(fā)現(xiàn)與之前研究間充質(zhì)干細(xì)胞治療衰老衰弱的治療潛力的臨床試驗(yàn)一致。

在這項(xiàng)研究中，靜脈注射間充質(zhì)干細(xì)胞被認(rèn)為對(duì)體弱的老年人有益。我們觀察到施用HUC-MSC后身體機(jī)能有了顯著改善。在握力方面，與對(duì)照組相比，MSCs組在2、3和6個(gè)月的隨訪中表現(xiàn)出更大的增強(qiáng)，這表明上臂的肌肉力量有所增強(qiáng)。此外，在每次治療后就診期間，接受HUC-MSC治療的患者在評(píng)估活動(dòng)能力和平衡能力的TUG測(cè)試中表現(xiàn)有所改善，表現(xiàn)出持續(xù)改善。這一發(fā)現(xiàn)表明間充質(zhì)干細(xì)胞組的身體功能全面增強(qiáng)。

值得注意的是，結(jié)果表明，與安慰劑組相比，MSC組在6個(gè)月的隨訪中4MWT表現(xiàn)有所提高。衰老衰弱是一種與衰老相關(guān)的疾病，伴隨著身體能力的下降并對(duì)生活質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響，本試驗(yàn)的結(jié)果可能凸顯HUC-MSC在改善衰老衰弱相關(guān)的身體衰退方面的作用。

在本研究中，我們還觀察到間充質(zhì)干細(xì)胞治療可導(dǎo)致6個(gè)月隨訪時(shí)TNF-α和IL-17水平下降。然而，MSCs組和安慰劑組之間的IL-8和IFN-γ水平?jīng)]有顯著差異。對(duì)我們的發(fā)現(xiàn)的一些解釋值得考慮。MSC治療后TNF-α和IL-17水平的降低證實(shí)了人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的抗炎和免疫調(diào)節(jié)特性。據(jù)多項(xiàng)研究報(bào)道， MSC已被證明通過(guò)抑制促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生而具有抗炎作用，從而進(jìn)一步減輕各種退行性和炎癥性疾病，包括衰老衰弱。

MSC已被證明具有再生和分化特性，有助于組織修復(fù)過(guò)程。我們?cè)谶@項(xiàng)研究中的數(shù)據(jù)表明，人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞可能通過(guò)增強(qiáng)身體機(jī)能和抑制慢性炎癥來(lái)發(fā)揮其有益作用。我們的研究還表明，間充質(zhì)干細(xì)胞治療衰老衰弱可提高生活質(zhì)量。除了抗炎作用外，間充質(zhì)干細(xì)胞還可以促進(jìn)組織再生、肌肉力量以及整體身體功能。人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞給藥后身體機(jī)能和生活質(zhì)量改善的潛在機(jī)制可能部分歸因于MSC的再生能力。MSC療法的治療益處可能源自MSC的旁分泌作用，例如負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)細(xì)胞微環(huán)境、促進(jìn)組織修復(fù)和再生的生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子的分泌。

值得注意的是，本研究有一定的局限性。相對(duì)較短的隨訪時(shí)間和研究人群的具體特征可能會(huì)影響免疫和炎癥反應(yīng)。此外，我們研究中的樣本量可能限制了我們檢測(cè)微小差異的能力，特別是在免疫參數(shù)方面。未來(lái)需要更大樣本量和更長(zhǎng)隨訪時(shí)間的研究來(lái)證實(shí)和進(jìn)一步探索間充質(zhì)干細(xì)胞治療衰老衰弱的抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用。

結(jié)論

總之，這項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)提供了支持人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療衰老衰弱的安全性和可行性的證據(jù)。TNF-α和IL-17的顯著下降，觀察到的生活質(zhì)量和身體機(jī)能（包括TUG測(cè)試、握力和4MWT）的改善，凸顯了人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞作為干預(yù)和預(yù)防疾病的治療選擇的潛力。

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