概述：研究間充質干細胞治療1型糖尿病的療效。截至2023年7月，在PubMed、Web of Science、Embase和Cochrane Library數據庫中檢索了有關間充質基質細胞對T1D的影響的文章。

通過引文手動搜索其他相關研究。評估了HbA1c、FBG、PBG、胰島素需求和C肽。使用ROB 2.0和 ROBINS-I工具評估偏倚風險。納入了6項RCT和8項nRCT。在納入的14項研究中，兩項評估了骨髓間充質干細胞治療1型糖尿病，三項評估了臍帶間充質干細胞治療1型糖尿病，五項評估了造血干細胞移植治療1型太糖尿病，兩項評估了臍帶血干細胞治療1型糖尿病，兩項評估了UC-SC加aBM-MNC。

在隨訪結束時，十項研究發現間充質干細胞改善了1型糖尿病的血糖結果，而其余四項研究未顯示顯著改善。研究結果支持了利用間充質基質細胞對1型糖尿病患者產生積極影響的觀點。

14項臨床研究評估干細胞治療1型糖尿病的療效性

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介紹

1型糖尿病 (T1D) 是一種自身免疫性代謝紊亂，由胰腺中的β細胞被破壞而發生，導致胰島素缺乏、高血糖和臨床癥狀，包括多食、多飲、多尿以及體重減輕。T1D的全球發病率一直在穩步上升，患病率為9.5%。眾所周知，與一般人群相比，T1D患者面臨長期并發癥、更高的死亡率和更短的壽命。

盡管可以使用外源性胰島素治療，但對于有慢性并發癥風險的T1D患者來說，實現最佳血糖控制仍然具有挑戰性。這給T1D患者及其家庭都帶來了沉重的負擔。雖然胰腺或胰島移植可通過代謝控制有效管理各種糖尿病相關并發癥，但在廣泛應用之前需要解決供體稀缺和移植排斥反應等挑戰。先前的研究已經證明了人類胚胎干細胞 (hESC) 以及誘導性多能干細胞 (iPSC) 能夠產生胰腺祖細胞或功能性β細胞。

在最近的一項臨床試驗中，評估了胰腺內胚層細胞 (PEC) 對免疫抑制下患有1型糖尿病 (T1D) 患者的療效，Viacyte的PEC-Direct組合產品經過皮下注射，成功建立了β細胞質量并改善了1型糖尿病 (T1D) 患者的血糖控制。具體而言，一些研究表明，間充質基質細胞 (MSC) 可降低糖化血紅蛋白水平 (HbA1c)、減少對外源性胰島素劑量的依賴并提高C肽水平。然而，有試驗發現，在患有1型糖尿病 (T1D) 的個體中，這些報告的結果并未改善。

因此，我們的系統評價旨在評估各種間充質干細胞在治療1型糖尿病患者方面的益處，重點關注HbA1c、空腹血糖 (FBG)、餐后血糖 (PBG)、胰島素需求和C肽等實驗室參數。

14項臨床研究評估干細胞治療1型糖尿病的療效性

方法

我們的系統評價是根據系統評價和薈萃分析的首選報告項目 (PRISMA) 聲明指南進行報告的，并在國際系統評價前瞻性注冊中心 (PROSPERO) 注冊：CRD42023453688。

搜索策略

截至2023年7月，我們在四個電子數據庫（Web of Science、PubMed、Embase 和 Cochrane Library）中檢索了有關間充質干細胞治療1型糖尿病療效的文章。將醫學主題詞 (MeSH) 術語與關鍵詞相結合，以搜索可能相關的研究，包括“1型糖尿病”和“干細胞”，沒有任何限制。此外，我們還手動篩選了已確定論文的參考文獻列表，以識別其他相關出版物。在線資源1中提供了詳細的搜索策略。

結果

搜索結果

初步檢索共計7907篇文章，其中7905篇來自電子數據庫，2篇來自引文檢索。消除重復后得到4999個標題和摘要。隨后選取17項研究對全文進行全面評估。其中，符合排除標準的3篇文章被排除，它們要么是病例報告（n=1），要么缺乏對照組（n=2）。最終，14項符合條件的試驗被納入系統評價。PRISMA研究篩選過程流程圖如圖1所示。

研究特征

所有14項研究均在2011年至2022年期間發表。試驗在瑞典、伊朗、中國、波蘭和德國等不同國家進行。所有研究均采用并行設計。在納入的14篇文章中，有6篇為RCT，8篇為nRCT。

在納入的397名受試者中，202名參與了MSCs干預，195名參與了對照。一項研究沒有提及參與者的性別，在其余13項研究中，男性比例從35.0%到72.2%不等。12項研究報告了平均基線BMI，范圍從15.63到23.3 kg/m²。人群的平均或中位年齡為3至35歲，糖尿病史在不到3個月至16.5年之間，隨訪時間為9個月至8年。

兩篇文章使用骨髓間充質基質細胞 (BM-MSCs) 作為干預措施，三篇文章使用臍帶間充質基質細胞 (UC-MSCs)，五篇文章使用自體造血干細胞移植 (AHSCT)，一篇使用臍帶血 (UCB)，一篇使用臍帶血干細胞 (CB-SCs)，兩篇文章使用UC-MSCs加自體骨髓單核細胞 (aBM-MNCs)。

大多數細胞通過外周靜脈注射給藥，而兩項RCT使用胰腺背動脈。為了分析結果，11項研究將MSCs組與對照組進行了比較，而兩項研究與基線進行了比較。表1展示了這些試驗的特點。

研究成果

這些試驗的干預效果列于表3和表4中。所有研究都評估了HbA1c和C肽，11項研究評估了胰島素需求，8項研究評估了FBG，3項研究評估了PBG。在10項研究中，與對照組或基線相比，MSCs干預后至少一項感興趣的結果有顯著改善。在另外四項研究中，與對照組相比，所有結果均無顯著改善。

學習	結果
Carlsson 等人（2015 年）	與對照組相比，SC組 ↑：峰值C肽 (P<0.05)、AUCC肽 (P<0.05) 無影響：HbA1c、胰島素需求、空腹C肽
Izadi 等人（2022年）	與對照組相比， SC組 ↓：糖化血紅蛋白（P=0.043） 無影響：空腹血糖、餐后血糖、胰島素需求、C肽
胡等人（2013年）	與對照組相比，SC組 ↑：空腹C肽、C肽/葡萄糖比率 ↓：HbA1c（P<0.05）、PBG（P<0.05）、胰島素需求量（P<0.001） 無影響：FBG
盧等人（2021年）	與基線相比，SC組 無影響：HbA1c、胰島素需求、空腹C肽、餐后C肽 與基線相比，對照組 無影響：HbA1c、胰島素需求、空腹C肽、餐后C肽
余等人（2011年）	與基線相比，SC組 ↑：餐后2小時C肽（P<0.01） ↓：HbA1c（P < 0.01），FBG（P<0.05） 無影響：PBG、胰島素需求、空腹C肽、餐后1小時C肽 與基線相比，對照組 ↓: 餐后1小時C肽（P<0.05），餐后2小時C肽（P<0.01） 無影響：HbA1c、FBG、PBG、胰島素需求、空腹C肽
Ghodsi 等人（2012年）	與對照組相比，SC組 無影響：HbA1c、FBG、空腹C肽
顧等人（2014年）	與對照組相比，SC組 ↑：HbA1c（P<0.05） 無影響：胰島素需求、C肽
顧等人（2017 年）	與對照組相比，SC組 ↑：峰值C肽 (P<0.001)、AUCC肽 (P<0.001) ↓：胰島素需求（P<0.01） 無影響：HbA1c
Walicka 等人（2018年）	與對照組相比，胰島素治療的SC組 ↑：空腹C肽（P<0.05），餐后C肽（P<0.005） 無影響：HbA1c、FBG 與對照組相比，無胰島素SC組 ↑：餐后C肽（P<0.05） 無影響：HbA1c、FBG、空腹C肽
葉等人（2017 年）	與對照組相比，SC組 ↑：空腹C肽（P=0.031）、AUCC肽（P=0.002） ↓：胰島素需求（P=0.004） 無影響：HbA1c、FBG
Giannopoulou 等人（2014年）	與對照組相比，SC組 無影響：HbA1c、胰島素需求、峰值C肽、AUCC肽
趙等（2012）	與基線相比，SC組患有中度T1D，且具有一些殘留的b細胞功能（A組） ↑：空腹C肽（P<0.05），餐后C肽（P<0.05） ↓：HbA1c（P<0.05），胰島素需求（P<0.05） 與基線相比，SC組患有嚴重的T1D，沒有殘留胰腺胰島B細胞功能（B組） ↑：空腹C肽（P<0.05），餐后C肽（P<0.05） ↓：HbA1c（P<0.05），胰島素需求（P<0.05）與基線相比，對照組 無影響：HbA1c、胰島素需求、空腹 C 肽、餐后C肽
蔡等人（2016年）	與對照組相比，SC組 ↑：空腹C肽（P<0.01）、AUCC肽（P=0.013）、AUC胰島素（P=0.027） ↓：HbA1c（P<0.01）、FBG（P<0.01）、胰島素需求量（P<0.01）
吳等人（2022年）	與對照組相比，SC組 ↑：空腹C肽 (P<0.001) ↓：糖化血紅蛋白（P=0.029） 無影響：空腹血糖、胰島素需求

骨髓間充質干細胞治療1型糖尿病的作用

兩項研究報告了BM-MSC對新診斷的1型糖尿病患者的益處。

在Carlsson等人 ( 2015 ) 開展的一項開放式單中心RCT中，接受MSCs治療的患者和僅接受胰島素治療的患者之間的 HbA1c、胰島素需求和空腹C肽并無顯著差異。在接受MSCs治療的患者中，C肽峰值和C肽曲線下面積 (AUC C 肽) 均得以保留甚至增加，但對照組中的這些反應降低，表明兩組之間存在統計學差異。

在Izadi等人 ( 2022 ) 開展的一項三盲平行RCT中，通過3、6、9和12個月時結果相對于基線的變化來衡量效果。干預組和對照組之間的FBG、PBG、胰島素劑量和C肽沒有明顯差異。MSCs在12個月時顯著降低了HbA1c（P=0.043），但在其他時間點的變化并不顯著。

臍帶間充質干細胞治療1型糖尿病的作用

有3項研究涉及UC-MSCs治療1型糖尿病。

Hu等（2013）報道，在一項雙盲RCT研究中，MSCs組的PBG水平在移植后1年降至最低，與安慰劑組相比差異明顯。治療組的HbA1c進行性下降，在6個月的隨訪中達到最低水平（6個月5.5±0.67%，基線6.8±0.57%），且一直低于安慰劑組。MSCs組的空腹C肽在1年后升至最高水平，而對照組則逐漸下降。MSCs組與對照組相比，隨訪結束時的空腹C肽和C肽/葡萄糖比值均有統計學差異。MSCs治療患者的每日胰島素用量逐漸減少，而安慰劑組則增加，兩組之間差異顯著。至于FBG，無統計學意義的變化。

Yu等（2011）設立了一項非隨機同期對照試驗，顯示臍帶間充質干細胞移植對新發1型糖尿病的積極作用。測量移植前后FBG、PBG、HbA1c、C肽和胰島素劑量的變化。在9個月的隨訪中，MSCs干預后組餐后2小時C肽和FBG顯著升高，然而對照組餐后1小時和2小時C肽水平均下降。MSCs組的HbA1c從10.53±0.98%下降到 6.57±0.78%，對照組無顯著變化。相對于基線，組內其余指標保持不變。

在Lu等進行的試驗中（2021），兩組的HbA1c、胰島素劑量、空腹和餐后C肽與基線相比沒有顯著差異。

臍帶間充質干細胞加自體骨髓單核細胞治療1型糖尿病的效果

兩項研究旨在探討UC-MSCs加aBM-MNCs對未接受免疫治療的確診1型糖尿病患者的益處。

Cai等人（2016年）報道了一項試點開放標簽RCT，結果顯示干細胞移植 (SCT) 參與者的代謝參數在1年時得到改善。SCT接受者的AUCC肽升高了105.7%，而對照組的AUCC肽降低了7.7%。SCT組的HbA1c從8.6±0.81%降低至7.5±1.0%，而對照組的HbA1c從8.7±0.9%升高至8.8±0.9%。12個月時SCT組的FBG降低了24.4%，對照組降低了4.3%。SCT受試者的胰島素需求顯著減少了29.2%，而對照組沒有變化。對照組空腹C肽水平穩定，但在SCT后9個月和12個月顯著升高。結果顯示，SCT后AUCC肽、HbA1c、FBG、胰島素需求和空腹C肽均有顯著改善。

吳等（2022）關注SCT后的長期影響，并進行了8年的隨訪。SCT組的HbA1c從基線的8.57±0.97%降低到8年時的7.89±1.28%，而對照組的HbA1c保持穩定。組間HbA1c在1年和8年時達到統計學差異。同樣，在SCT組中，FBG從200.06±59.26mg/dL降低到8年時的168.69±22.70mg/dL，而對照組的FBG保持穩定。

移植組1年時FBG明顯下降，但8年時組間差異無統計學意義；移植組1年時胰島素用量較基線時降低（0.66±0.16IU/d/kgvs0.90±0.24IU/d/kg），明顯低于對照組，但8年時組間差異無統計學意義；移植組1年時空腹C肽為0.064±0.031pmol/mL，8年時為0.048±0.021pmol/mL，均明顯高于對照組。

討論

本系統評價的目的是評估MSCs對1型糖尿病的影響。盡管研究存在異質性，但14項研究中有10項表明，與對照組相比，至少一種血糖結果顯著降低或反應改善。考慮到1型糖尿病是一個全球公共衛生問題，與嚴重殘疾和壽命縮短有關，這些發現意義重大。大多數研究表明，干細胞移植后，FBG、PBG、HbA1c、胰島素需求顯著下降，C 肽水平增加。有趣的是，四項研究未觀察到MSCs對血糖結果的任何影響。這些相互矛盾的結果可能歸因于研究設計缺陷。

人們已經實施了各種策略來管理糖尿病，例如采用健康飲食、使用降糖藥和注射胰島素，但大多數傳統藥物都有一些不良的副作用，這常常導致糖尿病治療失敗。因此，干細胞替代療法作為治療1型糖尿病的新方法具有巨大潛力，其中MSCs輸注是臨床試驗中研究最廣泛的方法。許多成功案例證明了干細胞 (SC) 可以更新和分化為胰島素分泌細胞 (IPC)，這在其對1型糖尿病的治療效果中起著關鍵作用。

本系統綜述重點介紹了MSC對1型糖尿病患者產生的積極影響。MSC的潛在治療價值仍然令人鼓舞；然而，由于樣本量差異和研究質量問題，還需要進一步研究。為了更清楚地了解潛在機制并確定MSC是否真的對 1型糖尿病有益，需要進行額外的實驗和臨床試驗，并進行全面的基線評估和長期隨訪。

參考資料：Liu, J., Yang, Y. & Qi, Y. Efficacy of mesenchymal stromal cells in the treatment of type 1 diabetes: a systematic review. Cell Tissue Bank (2024). https://doi.org/10.1007/s10561-024-10128-1

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