最近，在國際知名期刊《International Journal of Surgery》上發表了一篇“干細胞療法的最新進展：以神經退行性疾病為重點的療效、倫理、安全問題和未來方向-綜述”[1]。
該綜述表明：干細胞療法可能是治療神經退行性疾病的唯一方法。干細胞治療在神經退行性疾病中展現出巨大的潛力，特別是在阿爾茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和肌萎縮側索硬化（ALS）等病癥的治療中。以下是基于最新研究和臨床試驗的信息：
什么是神經退行性疾病
神經退行性疾病是由于神經元結構和功能逐漸喪失而引起的，導致運動、認知和學習障礙。目前缺乏有效的神經退行性疾病治療方法，這給社會帶來了經濟損失，也導致患者及其親屬和護理人員的生活質量下降。
帕金森病 (PD)、阿爾茨海默病 (AD)、亨廷頓病 (HD) 和肌萎縮側索硬化癥 (ALS) 是此類神經退行性疾病的幾種名稱。神經退行性疾病的發展有多種原因，如氧化應激 、病毒感染、老齡等。各種藥物和植物提取物均可用于減緩神經退行性疾病。除此之外，調節信號通路也可能有幫助。
神經退行性疾病的病因歸因于不同的分子和細胞機制以及復雜的病理學。近年來，科學家們已經嘗試治療神經退行性疾病，而腦組織有限的再生能力是尋找治療方法的主要障礙之一。
干細胞具有生長和分化能力的干細胞可能成為問題的解決方案，并有可能修復因受傷、衰老或疾病引起的退化。干細胞或再生療法能夠修復受損和退化的神經組織。目的是用健康細胞替換受損細胞，以改善局部環境。
- 干細胞療法通過為許多疾病提供治療選擇，極大地改善了醫學。干細胞療法的含義包括替換細胞、通過自分泌或旁分泌功能分泌生長因子或激活前體細胞在外源性干細胞存在下，會分泌出多種生物活性產物，改善神經生長，減少細胞凋亡，消退炎癥，并在受損神經元之間建立突觸連接。
事關神經退行性疾病，干細胞在治療神經退行性疾病的療效、倫理、安全等問題的綜述
本綜述討論了再生療法中使用的各種干細胞。我們還討論了針對各種神經退行性疾病進行的不同臨床試驗和實驗。盡管干細胞療法似乎很有前景，而且似乎是一種頗具吸引力的方法，但在將干細胞療法從臨床應用到臨床之前，需要解決許多與干細胞使用倫理和安全相關的挑戰。
01用于治療神經退行性疾病的干細胞類型
干細胞是可以增殖并分化成各種細胞類型的特化細胞。圖1給出了用于神經退行性疾病的不同干細胞圖1。
誘導性多能干細胞 (iPSC)：誘導性多能干細胞 (iPSC) 是通過重新編程動物和人類分化細胞而產生的細胞。
胚胎干細胞（ESC）：胚胎干細胞 (ESC) 是具有多能性的干細胞，能夠在特定條件下無限復制，并且是從植入前胚胎中獲得的。更高的可塑性和自我更新能力使其成為受傷或患病后組織替代的臨床級選擇。
間充質干細胞（MSC)：間充質干細胞具有促進神經細胞再生和修復的能力，可用于治療腦卒中后遺癥、帕金森病、腦損傷等神經系統疾病。在腦卒中和脊髓損傷治療中，間充質干細胞通過促進神經再生和血管生成，有助于修復受損組織，改善功能恢復。
神經干細胞（NSC）：NSC是存在于腦組織中的特殊神經細胞，再生能力較弱，它們分化為有限類型的腦譜系細胞，如少突膠質細胞、神經元和星形膠質細胞。NSC可能來自胎兒和接受腦外科手術的患者的不同腦部部位。人類NSC已被證明是有益的，因為它具有突觸可塑性，并且可以通過上調多種認知相關蛋白的表達來改善AD癥狀（圖2) 。
海馬內移植人類中樞神經系統干細胞（HuCNS-SC）移植顯示它們遷移和分化為未成熟神經元和神經膠質細胞，突觸增加，并且AD癥狀改善不是由于Aβ或tau病理減少，而是由于內源性突觸形成增強，因此人類NSC是治療神經退行性疾病的潛在治療級干細胞來源。
干細胞（從胚胎、成人體細胞或誘導性多能細胞等各種來源獲得）介導的AD抑制如圖3所示。
神經干細胞分泌蛋白組及其在腦修復中的作用
NSC在神經保護方面的潛力不僅限于從頭生成移植物衍生的神經元和神經膠質細胞，而且還發現NSC可通過抵抗進一步損傷、修復、再生受損組織以及減少炎癥和炎癥細胞內流來為受損細胞提供支持。
干細胞分泌各種生長因子，如表皮生長因子 (EGF)、角質形成細胞生長因子 (KGF)、血管內皮生長因子-α (VEGF-α)、轉化生長因子 (TGF) 和巨噬細胞炎癥蛋白 (MIP)，以募集巨噬細胞和內皮細胞到損傷部位，促進支持細胞存活、細胞增殖、軸突再生和血管形成以及神經退行性疾病中丟失組織的再生。
02干細胞治療神經退行性疾病的相關研究
干細胞療法是可以治愈神經退行性疾病的唯一方法。在動物模型上進行的實驗以及一些臨床前和臨床研究中，已經觀察到神經退行性疾病的結構和功能改善。然而，長期安全性問題是亟待解決的問題。
干細胞治療帕金森病的相關研究
由于大腦特定部位的神經退化是PD癥狀的原因，科學家對再生療法非常感興趣，并正在嘗試用從ESC、NSC和誘導性多能細胞 (iPSC) 獲得的干細胞衍生等效物來補充退化的神經元。
在一項開放標簽研究中，腦內移植自體骨髓來源的MSCs并隨后進行12個月的隨訪，未顯示任何不良反應。然而，該研究既沒有確認移植到腦內的部位，也沒有確認在腦環境下，骨髓MSCs是否有可能分化為神經細胞或去分化為PSC，這可能會在未來造成有害影響[2]。
2016年，Garitaonandia等人開展了一項基于人類PSC的開放標簽、劑量遞增的I期研究，旨在評估注射到PD患者紋狀體和黑質中的人類孤雌生殖神經干細胞 (hpNSC) 的安全性和耐受性[3]。在實驗中，人類孤雌生殖干細胞 (hPSC) 可以通過化學激活未受精卵母細胞獲得，因此無需殺死人類胚胎，因此可以避免人類的倫理問題（圖4）。
干細胞治療漸凍癥（ALS）的相關研究
ALS是一種大腦、脊髓和肌肉細胞逐漸喪失的疾病。
就干細胞療法而言，在Zhu和Lu的研究中[4]，移植的NSC或NPC表現出良好的存活率，并再生了與宿主的軸突連接，包括腹根中的運動軸突。這種相互連接對于重新建立肌肉的自主運動控制至關重要。
此外，在一項涉及27名患者的I期試驗中，脂肪組織來源的干細胞鞘內注射耐受性良好，副作用較少，并會隨著時間的推移逐漸消失。四名死亡患者的尸檢未顯示腫瘤發展的跡象，并且觀察到了輕度、暫時的主觀臨床改善[5]。
- 神經膠質細胞系來源的神經營養因子 (GDNF) 是一種有效的生長因子，也是多巴胺能、運動神經元和去甲腎上腺素能神經元的必要生存因子。它對神經肌肉接頭具有保護作用。
ALS的干細胞治療尚處于起步階段，因此需要精心優化干細胞的適當來源以及干細胞注射的合適部位和劑量。
干細胞治療亨廷頓病的相關研究
亨廷頓病（HD） 亨廷頓病是一種進行性致命退行性疾病，亨廷廷基因（ht）中存在CAG重復序列，基因突變導致神經元缺失，最終導致運動、認知和情感障礙。
關于亨廷頓舞蹈癥的神經退行性研究較少，在臨床層面進行的試驗也很少。
盡管如此，有證據表明NSC在改善亨廷頓舞蹈癥期間的表型變化方面發揮著有希望的有益作用。然而，應解決和優化細胞劑量、給藥途徑和其他安全問題等參數。
干細胞治療阿爾茨海默病（AD）的相關研究
老年癡呆癥 (AD )的特征是老年斑和神經原纖維纏結，是最常見的癡呆類型，神經退行性病變也很明顯。為了防止病情進展，需要采取多管齊下的方法來促進細胞存活和替換丟失的神經元。NSC可以分化為神經元和神經膠質細胞，這些細胞存在于皮質腦室下區和齒狀下顆粒區。
在100歲老人的海馬區已發現神經發生。在AD進展過程中，成人海馬神經發生受到阻止，這種外源性干細胞療法在“旁觀者效應”中是有效的，其中旁分泌功能（如分泌不同的代謝物和神經營養因子）有助于恢復和維持宿主生態位。
將人類NSC移植到轉基因AD小鼠模型的腦室內后，發現植入細胞向多個受影響的大腦區域遷移。干細胞移植表現出突觸可塑性改善、凋亡抑制以及tau磷酸化和淀粉樣蛋白β (Aβ) 產生的減少。此外，安全性和有效性是針對治療AD的干細胞療法的重要關注點。
干細胞治療脊髓小腦性共濟失調 (SCA)的相關研究
SCAs是一種異質性遺傳病。在ATXN3基因中，CAG序列重復增加導致多聚谷氨酰胺擴增，從而導致多種SCAs。目前，只有促甲狀腺激素釋放激素 (TRH) 類似物他替林被批準作為緩解SCAs癥狀的姑息治療方法。
在I/IIa期臨床研究中，從健康供體獲得的同種異體脂肪組織來源的MSCs被靜脈注射。在一年的隨訪中，沒有不良反應表明該治療是可以耐受的、安全的，并表現出治療潛力。有必要對生物液體中的蛋白質或miRNA生物標志物進行劑量和頻率探索設計和評估，以關聯和降低SCA的嚴重程度。
干細胞治療核上性麻痹的相關研究
核上性麻痹的特征是進行性神經退化，因此會出現帕金森病的表現。一名71歲的韓國男性接受了干細胞治療作為案例研究。干細胞是從脂肪組織中提取的，通過靜脈和鞘內輸注給藥。結果令人興奮，顯然沒有副作用，除了間歇性輕度發燒和短暫性高血壓；除此之外，治療耐受性良好，延緩了核上性麻痹的神經退化和進展。
表1揭示使用干細胞治療神經退行性疾病的各種臨床試驗的信息。
03干細胞治療期間分化不良相關問題
干細胞治療期間分化不良可能引發的問題主要包括以下幾個方面：
- 免疫排斥問題：身體可能會將外來干細胞視為威脅并攻擊它們，從而導致炎癥和損傷。這種情況在造血干細胞（HSC）中更有可能發生。
- 感染或侵入性醫療程序相關的并發癥：干細胞治療可能會導致感染或與侵入性醫療程序相關的其他并發癥。如果注射部位位置不正確或針頭插入不正確，干細胞治療也可能導致損傷。
- 藥物相互作用：干細胞療法可能會與患者服用的其他藥物發生不可預測的相互作用，這可能會導致不良的藥物相互作用。
- 治療效果不確定：干細胞療法并不能保證治愈，在某些情況下，它可能根本無效。干細胞療法可能無法提供持久的結果，患者可能需要額外的治療。
- 分化不良導致的細胞異常：在一些研究中，如蘇格蘭愛汀堡大學的科研小組利用從腦細胞中提取的干細胞與胚胎干細胞進行分組比較實驗時，發現骨髓干細胞起初分化順利，但最終并沒有分化成原始細胞，卻產生了奇怪的類似人體腫瘤內的細胞。
- 分化不良導致的治療效果限制：如終末期肝病患者回輸骨髓HSCs后，對血漿白蛋白、凝血酶原時間及終末期肝病模型（MELD）評分有所改善，但應用轉基因的HSCs研究發現，患者體內只有極少部分HSCs來源的肝細胞與受體的肝細胞形成融合細胞，幾乎沒有任何治療意義。
綜上所述，干細胞治療期間分化不良可能會導致多種問題，包括免疫排斥、感染、藥物相互作用、治療效果的不確定性問題等。因此，在進行干細胞治療時，需要嚴格監控和評估這些潛在風險，并采取相應的預防措施。
04干細胞治療神經退行性疾病的目前面臨的問題
干細胞療法現在被認為是治療各種疾病的方法；然而，人們對治療的安全性表示擔憂。人們擔心干細胞治療后會出現腫瘤，因為腫瘤細胞與表達類似標記的干細胞非常相似，并且會無限分裂而不會分化。因此，即使在治療多年后對患者的隨訪也是必不可少的。
干細胞治療神經退行性疾病會導致腫瘤嗎？
干細胞治療神經退行性疾病，如阿爾茨海默病、肌萎縮側索硬化癥（ALS）和亨廷頓病等，目前研究顯示這種治療方法通常是安全的，不會導致腫瘤的發生。多項研究和臨床試驗已經證實，干細胞，尤其是間充質干細胞（MSC），在治療這些疾病時具有良好的安全性和治療效果。
2021年，我國學者在《Stem Cell Research&Therapy》雜志上發表了一項薈萃分析，回顧了過去15年的間充質干細胞臨床試驗[6]，確定了間充質干細胞給藥相關的所有治療相關不良事件。
結論顯示：間充質干細胞在不同人群中是安全的。
2020年，柳葉刀旗下雜志《Eclinical Medicine》上的綜述也證實了間充質干細胞的安全性并且與惡性腫瘤沒有任何關聯[7]。
研究人員通過對2012年至2019年間進行的間充質干細胞臨床隨機試驗的綜述，分析了間充質干細胞在隨機臨床試驗中可能出現的不良反應，其中包括惡性腫瘤事件，結果顯示間充質干細胞治療是安全的，與惡性腫瘤的發展之間沒有任何聯系。
盡管干細胞治療具有巨大的潛力，但科研人員和醫療專業人員仍需持續監測其長期效果和潛在的風險。未來的研究將致力于優化干細胞的分離、培養和移植技術，同時加強對潛在風險的監控，以確保患者的安全。
干細胞治療的另一個挑戰是倫理問題
干細胞治療作為一種新興的醫療技術，雖然帶來了許多治療上的希望，但也引發了一系列倫理問題。以下是一些主要的倫理問題：
- 胚胎干細胞的來源問題：其中使用胚胎囊胚被認為是對潛在人類生命的謀殺。通過顯微操作和培養進行單細胞活檢已顯示出巨大的潛力，并且單個胚泡可用于在不破壞胚胎的情況下衍生hESC系，從而解決倫理問題。從成人組織中提取 PSC 可能會解決與免疫排斥和倫理問題相關的問題。
- 知情同意權：干細胞治療需要患者提供知情同意，但在一些情況下，患者可能對治療的風險和效果了解不足，這可能導致他們做出不利于自己的決定。確保患者充分了解信息并自愿參與治療是非常重要的。
- 公平性和公正性：干細胞治療的高昂費用可能使得只有少數經濟條件好的人能夠接受這種治療，這引發了公平性和公正性的倫理問題。如何確保醫療資源的公平分配，使得所有人都能獲得這種治療，是一個亟待解決的問題。
- 安全性和效果：干細胞治療雖然在某些情況下顯示出了希望，但其長期效果和安全性仍然不明確。一些不法分子可能利用這種不確定性進行非法交易，這不僅對患者健康構成威脅，也違背了倫理道德原則。
- 長期影響未知：由于干細胞治療是一項相對較新的技術，其長期影響和潛在風險尚未完全明確。對于長期內可能出現的并發癥和副作用，需要有充分的研究和透明的信息披露。
總之，干細胞治療的倫理問題涉及到生命的價值、知情同意、公平性、安全性和長期影響等多個方面。隨著這項技術的不斷發展和應用，相關的倫理討論和研究也需要持續進行，以確保技術的發展能夠符合倫理原則，保護患者的權益。
05未來方向和觀點
在基礎研究和臨床研究中，干細胞療法已被證明可有效治療神經退行性疾病。哪種類型的干細胞最適合治療取決于要治療的疾病和挑戰。盡管存在許多挑戰，例如成功率有限和許多道德問題，但用干細胞治療神經退行性疾病仍然是一個令人興奮的選擇。
建議短期使用干細胞來提供治療因子以抑制疾病進展。
近期，研究發現干細胞療法可能與納米療法等其他策略相結合，以提高其療效和安全性。由于納米粒子具有高表面積與體積比，它們具有可調的特性，因此納米材料可以對抗氧化應激，清除異常聚集的蛋白質，并作為靶向干細胞治療的理想載體。
總之，盡管仍存在各種挑戰，但干細胞療法為對抗神經退行性疾病提供了一種有希望的工具，并且相信在更加重視實驗和進行更多臨床試驗之后，關于基于干細胞的療法對抗神經退行性疾病的安全性、有效性和實用性的圖景將更加清晰。
參考資料：
[1]:Khandia R, Gurjar P, Priyanka, et al. Recent advances in stem cell therapy: efficacy, ethics, safety concerns, and future directions focusing on neurodegenerative disorders – a review International Journal of Surgery (London, England). 2024 May;110(10):6367-6381. PMCID: PMC11486982.
[2]: Schwarz J, Storch A. Transplantation in Parkinson’s disease: will mesenchymal stem cells help to reenter the clinical arena? Transl Res 2010;155:55–56.
[3]:Garitaonandia I, Gonzalez R, Christiansen-Weber T, et al. Neural Stem Cell Tumorigenicity and Biodistribution Assessment for Phase I Clinical Trial in Parkinson’s Disease. Scientific Reports. 2016 Sep;6:34478. DOI: 10.1038/srep34478. PMID: 27686862; PMCID: PMC5055076.
[4]:Zhu Q, Lu P. Stem cell transplantation for amyotrophic lateral sclerosis. Adv Exp Med Biol 2020;1266:71–97.
[5]:Staff NP, Madigan NN, Morris J, et al. . Safety of intrathecal autologous adipose-derived mesenchymal stromal cells in patients with ALS. Neurology 2016;87:2230–2234.
[6]:Wang, Y., Yi, H., & Song, Y. (2021). The safety of MSC therapy over the past 15 years: A meta-analysis. Stem Cell Research & Therapy, 12, 1-15. doi:https://doi.org/10.1186/s13287-021-02609-x
[7]: Thompson, Mary et al. “Cell Therapy with Intravascular Administration of Mesenchymal Stromal Cells Continues to Appear Safe: An Updated Systematic Review and Meta-Analysis.” EClinicalMedicine 19 (2020): 100249. Print.
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