中風是由于腦血管破裂或阻塞導致腦血流中斷而發生的。它是成年人身體殘疾的主要原因。盡管外科手術和藥物治療取得了進展，但中風后的功能恢復仍然有限，影響生活質量。干細胞療法可以治療與腦外傷（包括中風）相關的神經系統疾病，是中風研究和治療的一個重要焦點。干細胞療法主要使用一種稱為間充質干細胞 (MSC) 的成體干細胞，因為它們具有普遍性，并且能夠分化成多個譜系以再生腦細胞和修復腦組織。大量臨床研究證明了MSC治療中風的潛力。

綜述：談談間充質干細胞治療中風的機制、案例及未來發展方向

近日，國際期刊《Biomolecules》發表了一篇“Therapeutic Potential of Mesenchymal Stem Cells in Stroke Treatment”的文獻綜述。

該綜述探討了間充質干細胞 (MSC) 在中風治療中的作用機制，包括免疫調節和抗炎作用、神經保護和神經再生、旁分泌信號傳導、誘導血管生成、促進神經發生以及歸巢和遷移至受損組織區域。其次，本文還詳細討論了MSC在中風疾病中的臨床研究和治療應用。最后，本綜述還重點介紹了MSC在中風和其他神經系統疾病治療中的挑戰和未來發展方向。

中風病理機制：流行病學特征與分型臨床影響解析

中風是全世界范圍內導致殘疾和死亡的一個重要原因，其特征是腦部血液循環突然減少或阻塞。這種中斷的發生通常是由腦內血管破裂（出血性中風）或血栓形成（缺血性中風）引起的。這種情況會導致神經元突然死亡，從而對大腦的物理和認知能力造成持續損害。

雖然中風患病率反映了地域差異，但它對所有年齡段的人都造成了沉重的健康負擔，不僅影響老年人，而且越來越多的年輕人也受到影響。

缺血性中風（87%）：由腦動脈阻塞導致供血不足，包括：心源性栓塞（如心房顫動導致血栓脫落）、動脈粥樣硬化血栓形成（斑塊破裂阻塞血管）、小血管疾病（深部小動脈玻璃樣變或閉塞）。

出血性中風（10%-15%）：因血管破裂（如高血壓、動脈瘤）引發腦實質內出血或蛛網膜下腔出血，死亡率及致殘率顯著高于缺血性中風。

風險因素與病理生理影響

• 基礎風險因素：血脂異常、高血壓、糖尿病、吸煙、心房顫動（心源性栓塞風險）等，通過損傷血管內皮、促進血栓形成或血流異常，增加中風易感性。
• 腦生理機制：細胞外興奮性氨基酸（EAA）釋放、信號通路（如 Notch1、HIF-1α）的異常激活，決定神經元在缺血后的存活或死亡命運（中度缺血誘導細胞存活基因，嚴重缺血激活死亡基因）。

當前中風治療方案的局限性及創新需求

目前的卒中治療方法，例如使用組織型纖溶酶原激活劑 (tPA)，雖然有效，但價格昂貴，且其有效性取決于卒中后的輸注時間。急性缺血性卒中發作后及時給予tPA仍然是一種基本且必要的治療方法。

目前的指南建議在癥狀出現后4.5小時內給予tPA，盡管6小時內給予tPA對某些患者被認為有效。其他治療選擇包括抗高血壓治療、抗血小板治療、神經修復和康復。出血性卒中的治療側重于手術或血管內手術或止血療法以止血。

同樣，手術切除不僅費用昂貴而且有風險。因此，如果沒有適當的治療，康復不足以逆轉疾病。因此，需要其他選擇來成功康復并完全恢復失去的腦功能。

鑒于這些挑戰，干細胞療法為克服當前中風治療的時間限制和再生局限性提供了一個有希望的機會。

治療策略的轉變

早期神經保護療法的局限：針對神經元凋亡、氧化應激的藥物（如自由基清除劑）療效不佳，因無法逆轉已形成的損傷，且可能加重炎癥、水腫和瘢痕形成。

神經修復治療的新方向：神經保護療法已被證明無效，會導致炎癥、瘢痕形成和水腫。因此，人們的重點已轉向神經修復治療，而不僅僅是防止進一步損傷。該療法旨在通過針對幾種類型的細胞（例如神經母細胞、少突膠質細胞、星形膠質細胞和神經元）來刺激腦組織中新神經細胞、血管、神經纖維和連接的自然生長神經修復療法涵蓋多種療法，干細胞療法就是其中之一。

此外，目前藥理學以及其他療法的研究也在進行中，包括重復訓練、電磁刺激、約束誘導療法和基于設備的方法。康復治療有可能將中風后的功能重組和適應性結合起來。

鑒于這些挑戰，干細胞療法為克服當前中風治療的時間限制和再生局限性提供了一個有希望的機會。

干細胞療法的再生潛能：突破中風后神經修復壁壘的生物學基礎

干細胞具有卓越的分化和增殖能力，能夠分化成多種類型的細胞，從而促進組織和器官的愈合和再生。這些特性使其成為治療中風患者的理想選擇。一種利用干細胞進行骨組織再生、用于中風康復的前景光明的方法已獲得成功。

間充質干細胞（MSCs）的臨床轉化優勢：免疫豁免、安全性及多向分化協同機制

MSCs是一種成體干細胞，由于其多能性、卓越的免疫調節能力以及分化成多種細胞類型（例如神經元、軟骨細胞和成骨細胞）的潛力，已被廣泛應用于再生治療。此外，從成體組織中提取的MSCs不存在在iPSC等全能干細胞中觀察到的罹患腫瘤的風險。

MSCs的主要組織相容性復合體 (MHC)-I和MHC-II抗原表達較低，因此在從不同（同種異體）供體接受這些細胞后，通常無需進行免疫抑制。由于其廣泛的用途，MSCs被認為是最適合治療中風的干細胞類型之一。

間充質干細胞治療中風的主要細胞來源：間充質干細胞 (MSC) 是一種具有高再生潛力的成體干細胞。MSC可從體內多種來源獲取，包括成人（如骨髓、脂肪組織、牙髓等）和新生兒來源（如臍帶、華通氏膠、胎盤等）。

來源	隔離方法	潛在優勢	限制
骨髓	手動的	-自體使用空間 -具有高分化能力，可分化為多種譜系	-采集過程痛苦且具有侵入性 -存在感染的可能性 -干細胞數量較少 -再生潛力受捐贈者年齡影響
脂肪組織	酶消化	-自體干細胞的首選來源 -與骨髓相比，MSC產量更高 -易于獲取且豐富	-很難從瘦弱和兒科捐贈者身上獲得足夠的數量 -存在感染的可能性 -再生潛力受捐贈者年齡的影響
牙髓	酶消化、外植體培養法	-MSCs來源豐富 -集落形成細胞數量高 -可從乳牙或智齒獲取 倫理問題風險低	-侵入性，因為需要拔牙 -由于可用性有限，不太容易獲得
出生衍生 組織	臍帶：酶消化法、外植體培養法臍帶血：密度梯度法 臍帶膠：酶消化法	-隨時可用 -非侵入性收集 -免疫排斥風險低	-儲存設備昂貴 -分化潛力不穩定 -長期療效不確定

表1比較了成人和新生兒MSC來源在分化潛力、分離難易程度、潛在優勢和局限性方面的差異。來源的選擇最好以分離難易程度和再生特性為依據。選擇細胞來源時，必須評估供體面臨的潛在風險以及獲取樣本的難度。例如，從骨髓中分離 MSC 是一種侵入性操作，可能導致出血、不適或感染。因此，與獲取外周血、出生組織或脂肪組織相比，骨髓抽吸更具挑戰性。

間充質干細胞的特點：間充質干細胞具備諸多特性，使其成為一種很有前景的干細胞類型，可用于治療多種疾病，包括中風等神經退行性疾病。MSC 具有自我更新和分化成多種細胞譜系的能力。MSC會釋放各種生物活性物質，例如生長因子、細胞因子和趨化因子。這些生長因子在MSC的旁分泌活動中發揮著重要作用。特性、維持端粒長度的能力、向損傷部位的遷移能力以及粘附于其他細胞的能力也會隨著體外和體內衰老而顯著下降。

最近的研究表明，缺氧預處理等生理條件可以提高老年人MSC的再生潛能。此外，這種預處理策略可以提高缺血性中風后神經元的存活率。這些發現在推動基于干細胞的有效老年治療方法的發展方面發揮了至關重要的作用。

間充質干細胞治療中風的七大機制

基于MSC的中風治療的基本過程仍未完全闡明。研究已報道了MSC預防中風的機制（圖1）。

MSC可以從臍帶、脂肪組織、骨髓、皮膚、肌肉和牙髓中分離。MSC可用于治療中風。MSC的治療作用源于多種機制，包括直接分化為神經元細胞和組織、旁分泌作用、線粒體轉移、炎癥緩解、血管生成、神經發生以及受損腦細胞的清除。

值得注意的是，中風后立即進行的治療主要側重于最大限度地減少損傷，而幾天或幾周后開始的治療往往有助于促進愈合過程。

在本小節中，我們將討論MSC的作用機制以及MSC釋放的與中風治療相關的主要蛋白質。這些機制包括MSC分化、MSC的旁分泌作用（包括釋放外泌體）、線粒體轉移、通過免疫調節減輕炎癥、誘導血管生成、促進神經發生以及替換受損細胞。

一、MSCs的直接分化

MSCs通過其多能性直接分化為目標細胞類型（如神經元、膠質細胞），在損傷部位的微環境中替代死亡細胞。例如，人臍帶MSCs可轉化為神經元樣細胞，同時保留抗氧化與免疫調節功能，直接修復受損腦組織。這一機制通過細胞替換重建神經結構，但受限于分化效率及微環境特異性。

二、MSCs的旁分泌作用

MSCs分泌生長因子（VEGF、BDNF、HGF）、細胞因子及外泌體，形成局部信號網絡，調控免疫反應、促進血管新生與神經可塑性。旁分泌因子通過抑制炎癥（如調節巨噬細胞極化）、增強血管生成（提高毛細血管密度）及刺激內源性神經干細胞增殖，間接修復損傷。優化培養基可增強因子效力，實現無細胞治療（如條件培養基應用），突破直接移植限制。

三、MSCs的線粒體轉移

MSCs通過隧道納米管或胞外囊泡將健康線粒體轉移至缺血受損細胞，恢復其能量代謝（ATP生成）與鈣穩態，逆轉氧化應激損傷。例如，MSCs線粒體移植可挽救缺血神經元，改善腦微血管功能。該機制直接針對中風后能量危機，提供代謝支持，為治療神經元線粒體功能障礙提供新策略。

四、MSCs 通過免疫調節減輕神經炎癥

MSCs 通過抑制多種免疫細胞（如 B 細胞、T 細胞、中性粒細胞、NK 細胞）的活化與增殖，調節抗體分泌和細胞因子平衡，從而減輕中風后的神經炎癥。其核心機制包括：減少促炎因子（TNF、IFN-γ、IL-1、MCP-1、HMGB1）的釋放，增加抗炎因子（IL-10、IL-4）的產生；通過分泌前列腺素 E2（PGE2）抑制 T 細胞增殖，降低樹突狀細胞和 NK 細胞的促炎活性；阻斷 HMGB1/RAGE 正反饋通路，遏制晚期炎癥反應；抑制 CD8+ T 細胞過度活化及其介導的神經毒性，為神經修復創造免疫抑制微環境。

五、MSCs誘導血管生成促進缺血區血供重建

MSCs 通過分泌血管內皮生長因子（VEGF）、血管生成素 1（Ang1）及其受體（Tie2、Flk1）等促血管生成因子，刺激內皮細胞遷移、增殖和分化，直接促進新血管形成。例如，過表達 CCL2 的 MSCs 可定向遷移至腦缺血區，通過趨化因子與受體結合增強局部血管密度；其分泌的生長因子通過激活下游信號通路，加速缺血半暗帶的血管新生，改善腦血流灌注，為神經修復提供必需的營養和氧氣支持。

六、MSCs促進神經發生與神經重塑

MSCs 通過雙重機制促進神經再生：

一是增強細胞增殖與突觸可塑性，如增加缺血邊界區BrdU+增殖細胞數量，上調軸突形成相關蛋白（如微管相關蛋白 2），下調軸突生長抑制因子，促進受損腦區軸突和突觸的修復；

二是保護新生神經元免受損傷，通過抑制神經炎癥、分泌神經營養因子（如神經生長因子）及激活 PI3K-Akt 等信號通路，改善神經干細胞（NSC）微環境，支持NSC向神經元分化，減少梗塞體積并恢復運動協調功能。

此外，MSCs 外泌體可直接參與突觸重塑，增強神經可塑性。

七、MSCs替代受損神經細胞實現組織修復

在特定誘導條件下（如表皮生長因子、堿性成纖維細胞生長因子），MSCs 可分化為神經元和神經膠質細胞，表達神經元特異性標記物（MAP2、Tuj-1、NeuN）及神經膠質標記物，直接替代中風后死亡的神經細胞。其分化依賴巢蛋白陽性神經球的形成及與宿主神經元的直接連接，從而整合入宿主神經環路，修復結構性損傷。盡管分化效率受微環境和誘導條件影響，這一機制為不可逆神經損傷的修復提供了潛在靶點，推動以細胞替代為核心的再生醫學研究。

間充質干細胞治療中風的臨床試驗

多項使用間充質干細胞的臨床前研究和人體臨床試驗已在www.clinicaltrials.org上注冊（訪問日期：2025年4月）。這些試驗要么已經完成，要么處于不同的完成階段。這些試驗利用了人們在理解輸注干細胞的效果和作用機制方面的最新進展。

2025年4月，我們從www.clinicaltrials.gov網站收集了已注冊臨床試驗的摘要。搜索條件為：“間充質干細胞療法用于中風治療”或“間充質干細胞治療”或“MSCs治療中風”。

共有27項注冊臨床試驗，其狀態各異，包括尚未招募（n=2）、招募中（n=8）、進行中、未招募（n=1）、已完成（n=7）、終止（n=0）、暫停（n=2）、撤回（n=1）和未知（n=6）研究。表2顯示了一些使用MSCs治療中風患者的主要臨床試驗。

其中一項最新注冊的臨床試驗 (NCT06518902) 計劃于2025年完成，旨在確定臍帶組織來源的MSCs在治療成人急性缺血性中風中的作用。大多數臨床試驗采用了成人MSCs。

此外，從2018年開始，在為期2年的研究中，Gary K Steinberg和他的團隊將名為SB623的基因工程BM-MSCs植入患有慢性缺血的腦組織中。研究人員觀察到，將SB623細胞植入慢性中風患者體內既安全，又能獲得更好的臨床結果 (NCT01287936) 。

截止2024年7月15日，東京——SanBio株式會社及其子公司SanBio,Inc.宣布其關鍵開發產品SB623獲得了美國專利商標局（PTA）頒發的針對慢性腦梗塞的新專利允許通知書。這一專利的獲得標志著SB623細胞療法在治療慢性缺血性中風方面的重大進展，為全球中風患者帶來了新的希望。

另外，2024年的一項“間充質干細胞治療缺血性卒中試驗：系統綜述”的證據表明，使用不同的基因靶點或預處理轉化的同種異體MSCs治療各個階段的中風有著積極的前景。

最近的幾項臨床試驗探索了一種更有針對性的輸送方法，即將MSCs直接注射或移植到大腦的患處，主要用于治療慢性中風患者。目前已完成的靜脈給藥試驗大多為早期II期研究。

一項研究對9名嚴重心肌梗死 (MCA) 患者進行了研究，他們的NIHSS評分在10至35之間，在初次梗死后2個月內，按每公斤體重200萬個從骨髓中提取的自體MSCs。與安慰劑組相比，兩組在神經系統愈合或功能結果方面沒有明顯差異。神經影像學顯示MSCs對皮質脊髓束退化有一定保護作用，這可能有助于運動功能恢復。

盡管如此，在STARTING-2試驗中，治療組和對照組在3個月終點時的恢復情況并無差異，該試驗也包括39名接受自體MSCs（從骨髓中提取）治療的重度MCA患者。PISCES-2研究在初次病變后2至13個月之間，向23名卒中患者腦內（梗死同側的殼核中）注射了2000萬個人類神經干細胞。

這項研究的局限性在于它沒有包括安慰劑或未治療的對照組。然而，研究發現，在研究開始時具有殘留功能的個體上肢功能有所改善，以行動研究組測試 (ARAT) 衡量，這種改善一直持續到12個月的評估終點。

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在PASSIoN開放標簽干預研究中，研究人員首次研究了人類圍產期動脈缺血性卒中 (PAIS)。在本研究中，共10名確診為PAIS的新生兒接受了約5000萬個骨髓來源的MSC經鼻腔注射。

60%的患者在3個月的MRI隨訪中病情有所改善，未出現不良事件(AE)，且炎癥標志物升高。臨床前數據不足可能預示臨床試驗的一些失敗，因為它無法為治療益處提供堅實的支持。在進行療效研究之前，可能有必要提高現有干細胞療法的療效。

此外，國家藥監部也批準了多項干細胞用于治療卒中的臨床研究，相關臨床試驗在首都醫科大學附屬北京天壇醫院、深圳市第二人民醫院、咸陽醫院等地注冊開展。

間充質干細胞治療中風的挑戰與方向

挑戰與未來方向一：治療時機與細胞來源的優化

挑戰：MSC治療的時間窗矛盾顯著——急性期移植（48小時內）雖能抑制炎癥，但自體MSC制備耗時（尤其對老年/重癥患者），而異體MSC存在免疫兼容性與存活率問題（如冷凍保存后活力下降）。老年患者自體MSC因衰老相關表型（如增殖能力下降、旁分泌減弱）療效受限，而基因改造可能引發安全性風險（如致瘤性）。

未來方向：開發通用型異體MSC庫（通過HLA匹配或基因編輯降低免疫原性），結合生物標志物動態監測確定個體化移植時機；探索外泌體/條件培養基的無細胞療法，規避細胞存活與倫理限制；利用iPSC衍生MSC突破衰老限制，實現“年輕化”細胞供應。

挑戰與未來方向二：遞送策略與治療標準化

挑戰：MSC的遞送途徑存在效率與安全性沖突——靜脈注射易被肺截留，顱內注射創傷大；血腦屏障（BBB）完整性影響藥物滲透，而中風后BBB破壞加劇炎癥卻可能利于外泌體遞送。此外，研究設計碎片化（如細胞劑量、評估標準不統一）導致臨床轉化困難，合并癥（如糖尿病）及藥物干擾（如抗血小板藥）進一步削弱療效。

未來方向：開發靶向遞送系統（如磁性納米顆粒引導、生物材料支架定位），結合影像導航技術提升腦內定位精度；建立標準化評估體系（統一神經功能量表、細胞活性檢測標準），納入合并癥模型（如糖尿病卒中動物）提高臨床前預測性；推動聯合療法（MSC外泌體+抗炎藥）以協同增效。

挑戰與未來方向三：機制深化與精準再生

挑戰：MSC的多機制協同（分化、旁分泌、線粒體轉移）尚未完全解析，導致療效不穩定；膠質瘢痕與缺血微環境抑制細胞整合，功能重建效率低；個體差異（如遺傳背景、損傷部位）影響治療響應，缺乏精準分層策略。

未來方向：通過單細胞測序與類器官模型揭示MSC與宿主細胞的動態互作，篩選關鍵修復因子（如BDNF、SDF-1α）；設計微環境調控策略（如軟骨素酶降解膠質瘢痕、缺氧預處理增強MSC適應性）；結合人工智能分析患者多組學數據，制定個性化治療方案（如基于病灶體積選擇細胞劑量）。

總結：突破MSC治療瓶頸需跨越“時間-空間-機制”三重維度，通過技術創新（如基因編輯、智能遞送）與臨床轉化范式革新（標準化、精準化），最終實現中風神經修復從“替代治療”到“功能重塑”的跨越。

結論

中風是全球最常見的腦血管疾病，會導致嚴重的神經功能喪失。它也是發病率和死亡率的主要原因。盡管藥物和外科手術干預取得了進展，但中風后功能恢復的治療選擇有限，嚴重影響了患者的生活質量。

間充質干細胞 (MSC) 在中風治療中擁有廣泛的潛在用途。MSCs移植為缺血性中風的治療提供了獨特的機遇。MSCs參與多種病理過程，并通過多種機制發揮治療作用，包括分化、旁分泌作用、促進細胞存活和血管生成。

然而，盡管在臨床前和臨床研究中進行了廣泛的研究，MSCs療法仍未達到預期效果。細胞來源、劑量、給藥間隔、分離、培養和擴增技術等方面的差異性構成了尚未解決的挑戰。臨床前研究結果的不一致需要通過臨床試驗進行驗證。

鑒于其他動物與人類在神經元功能結構、免疫學和代謝方面的相似程度，深入研究中風發展的潛在機制并建立能夠準確復制人類疾病的合適動物模型至關重要。隨著對MSCs生物學理解的不斷深入以及技術創新的不斷進步，在不久的將來，通過MSCs移植和基于MSCs的脫細胞療法治療中風將有望取得重大進展。

參考資料：Choudhery, M.S.; Arif, T.; Mahmood, R.; Harris, D.T. Therapeutic Potential of Mesenchymal Stem Cells in Stroke Treatment. Biomolecules 2025, 15, 558. https://doi.org/10.3390/biom15040558

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