1型糖尿病 (T1D) 影響著全球約1000萬人，且在兒童和青少年中的患病率呈穩步增長趨勢。這種疾病是由胰島β細胞的選擇性自身免疫性破壞引起的，而β細胞的功能是生物合成和調節胰島素的分泌。治愈1型糖尿病的一個關鍵策略是用有活力且功能正常的細胞替換受損/破壞的β細胞，同時防止免疫排斥以及復發性自身免疫。

歷史上，第一次臨床嘗試可以追溯到20世紀70年代，在對糖尿病動物模型進行多年的臨床前研究之后，人們從尸體人類捐獻的胰腺中提取胰島，并將其移植到T1D受體體內_。

然而，尸體供體胰島數量有限，加之受體往往需要長期免疫抑制，嚴重制約了胰島移植的臨床應用。這一困境促使研究者尋求新的胰島素分泌細胞來源，并探索替代免疫抑制的策略，以提升移植的可行性與安全性。

新研究有望終結胰島素注射！《糖尿病雜志》：干細胞治療1型糖尿病迎來轉機

在這一背景下，國際著名期刊《糖尿病/代謝研究》近期刊發的”正在開發治療1型糖尿病的干細胞療法”研究綜述指出，人類干細胞因其供應幾乎無限且具備分化潛力，被視為重要解決方案[1]。

ESCs、iPSCs和MSCs均有應用前景：ESCs與iPSCs可分化為胰島樣細胞，但分別面臨倫理爭議與技術挑戰，并存在免疫排斥問題；MSCs雖難以轉分化為類β細胞，但具備強大免疫調節優勢且無倫理障礙。

胰島移植當前成就與局限與細胞替代療法的進展與挑戰

胰島移植作為治療1型糖尿病的一種關鍵策略，通過替換被自身免疫破壞的β細胞，已在部分醫療中心取得顯著成效。得益于胰島制備技術的提升和免疫抑制方案的優化，當前移植可有效逆轉高血糖、幫助患者擺脫胰島素依賴，并實現糖化血紅蛋白正常化等代謝獲益。然而，這一療法仍嚴重依賴尸體供體胰腺，且移植過程復雜，限制了其廣泛應用。

盡管技術日益成熟，胰島移植仍面臨兩大核心挑戰：一是需長期使用全身免疫抑制藥物以防止排斥反應，這不僅增加感染、腎功能損害及癌癥風險，也將適用人群限制于伴有嚴重并發癥或需同期器官移植的患者；二是尸體供體來源極度有限，難以滿足臨床需求。

因此，未來研究重點在于開發替代性的胰島素分泌細胞來源（如干細胞技術），并探索無需長期免疫抑制的保護策略，以推動該療法走向更廣泛的患者群體。

干細胞療法：治愈1型糖尿病的新希望與現實障礙

人類干細胞為1型糖尿病的細胞替代療法提供了新的希望。早期臨床試驗顯示，利用胚胎干細胞（hESCs）和誘導多能干細胞（hiPSCs）生成的胰島素分泌細胞能夠在一定程度上改善患者病情，而成體間充質干細胞（hMSCs）也可能為工程化細胞或免疫保護提供機會，以減少免疫排斥。

由于hESCs和hiPSCs幾乎可無限獲取，它們成為理想的細胞來源，但要獲得具備正常功能的細胞，必須模擬人類胰腺的胚胎發育過程，并重現關鍵轉錄因子的作用，如PDX-1和MAfA在胰島分化和胰島素基因激活中的核心地位。

然而，干細胞分化為成熟β細胞的過程依然復雜且耗時長，常常需要數月，并可能產生非目標細胞譜系。即使分化出的細胞能表達胰島素等標志物，它們仍無法完全重建成熟β細胞的葡萄糖感應系統，導致分泌功能不穩定。與此同時，受體通常需要接受全身免疫抑制來維持移植物的存活，但這帶來慢性感染和器官損傷等嚴重風險，限制了干細胞療法的臨床推廣。

為突破這些瓶頸，研究者正在探索通過基因工程改造來賦予干細胞衍生物“免疫逃逸”能力。方法包括刪除細胞中的人類白細胞抗原（HLA）蛋白以降低免疫識別，或增強PD-L1等免疫檢查點分子的活性，以減弱宿主免疫反應。這些策略有望在未來減少對全身免疫抑制的依賴，為T1D的干細胞治療開辟更安全有效的道路。

干細胞治療1型糖尿病的重大突破與未來挑戰

2024年，Vertex公司公布了一項正在進行的I/II期臨床試驗（NCT04786262）的初步結果。該試驗使用人胚胎干細胞（hESCs），在體外預分化為類β細胞（產品名稱：VX880），用于長期患有T1D并有嚴重低血糖病史的成年患者。

16名接受VX880移植的患者中，胰島樣細胞經門靜脈輸注移植入肝臟，并在全身藥物性免疫抑制下維持。其中，4名接受足量細胞劑量的患者在移植數月后不再出現嚴重低血糖，并實現了胰島素獨立（最新更新：2025年6月，意大利比薩IPITA大會）。

大約9個月的延遲期（從移植到移植物功能的出現）被認為是ESCs在體內繼續分化并獲得功能成熟所需的時間。在接受足量細胞移植并配合全身免疫抑制的患者中，多人成功實現了胰島素獨立和嚴重低血糖的消除，證明了該策略的臨床可行性。

其他早期試驗（如CRISPR Therapeutics的NCT05210530）雖然已有初步結果，但因數據過早，目前尚無法評估療效。hESCs雖然帶來一定臨床成功，但仍受限于必須通過病毒轉染體細胞以誘導多能性，這增加了安全風險并延長制備時間。

創新突破：中國研究的貢獻：為應對這些局限，中國的一項研究嘗試使用化學誘導多能干細胞（ciPSCs）衍生胰島移植到T1D患者，移植一年后實現胰島素獨立。該方法采用化學分子而非基因操作誘導多能性，同時將細胞移植至腹直肌鞘下，而非傳統肝臟移植部位，提供了新的移植策略。

ciPSCs的優勢還在于來源于成體體細胞，可避免hESCs涉及的人類胚胎倫理問題。盡管如此，無論是基因工程方法還是化學誘導，小分子方法的分化過程仍然復雜、漫長且不穩定，并可能產生非目標細胞譜系，其潛在致瘤性也無法完全排除。

總體而言，干細胞移植在T1D治療中展現出巨大潛力，克服這些障礙的基因編輯策略仍處于早期階段，臨床經驗僅限于少數國家。雖然離T1D全面應用仍有距離，但在神經退行性疾病（如ALS和阿爾茨海默病）領域已有一定探索，積累了寶貴經驗，盡管成功證據仍不充分。這顯示了干細胞治療在復雜疾病中的潛力及其面臨的技術和安全挑戰。

人間充質干細胞能否成為治療1型糖尿病的新助力？

人間充質干細胞雖然難以直接轉分化為類β細胞，即具有胰島素分泌功能的細胞，但它們具有強大的免疫調節能力，這使其在T1D治療中仍然具有潛在價值。由于人間充質干細胞不表達MHC II類抗原，幾乎不被免疫系統識別，同時能夠抑制T細胞反應、阻礙樹突狀細胞分化或β細胞增殖，并促進調節性T細胞（Treg）擴增，它們在移植環境中可以降低免疫排斥的風險。

此外，臍帶沃頓膠來源的人間充質干細胞還能增強抗炎因子和關鍵免疫調節分子（如HLA-G5）的產生，并與抗凋亡蛋白Bcl-2的上調相關，從而進一步支持移植物存活。基于這些特性，人間充質干細胞可作為干細胞衍生療法的輔助細胞，改善移植成活率和功能，即便其自身難以直接替代β細胞，也能在治療T1D中發揮重要的輔助作用。

無免疫抑制移植的創新突破

近期的首次人體研究顯示，通過前臂肌肉注射工程化原代胰島細胞療法（UP421）移植到T1D患者體內，即使未使用任何免疫抑制，1個月后移植物仍未被排斥，并能持續產生功能性C肽。這一結果表明，有可能在不依賴全身免疫抑制的情況下維持移植物功能，為T1D患者提供更安全的治療方案。

最新的更新（2025年6月，比薩IPITA大會）進一步顯示，移植6個月后，C肽在基礎及餐后刺激狀態下均保持穩定，影像學顯示移植物位置穩定，無免疫排斥跡象。這一技術目前也在嘗試應用于hiPSC衍生胰島細胞，為未來免疫逃逸型干細胞療法提供了有希望的方向。

封裝技術：是細胞治療的終極保護方案，還是過渡策略？

封裝技術旨在通過物理屏障隔離移植細胞，使其免受宿主免疫系統的攻擊，從而避免使用全身性免疫抑制劑。然而，該策略面臨重大挑戰，例如FDA批準的VX264試驗因封裝細胞功能不佳而中止，凸顯了技術可行性問題。此外，盡管水凝膠封裝展示了長期的耐受性，但其固有的局限性——尤其是核心的長期供氧不足以及無法按需取出移植物——嚴重限制了其臨床轉化和應用。

為克服微囊的瓶頸，研究重心已轉向更易操作但風險不同的免疫保護性宏裝置。當前的研究前沿是開發高性能生物材料（如納米纖維），以期在提供免疫隔離的同時，促進血管生成以改善氧氣供應。更進一步，結合去細胞化器官基質和3D生物打印技術來構建“生物雜交器官”，正為T1D的細胞治療開辟出一條充滿潛力的新途徑，目標是最終實現功能完整、長期存活且安全的細胞替代療法。

細胞療法普及之路：為何生產困難與移植部位同等重要？

盡管已有成熟方案指導如何從hESC或hiPSC中獲取胰島素分泌細胞，但其實際生產仍面臨巨大技術壁壘和高昂成本。這些細胞不僅脆弱、對環境敏感，其分化過程的日常監測和維持依賴昂貴試劑，加之必需的復雜基因編輯操作，使得能穩定生產功能齊全細胞產品的實驗室寥寥無幾，極大地限制了該技術的推廣和應用范圍。

相比之下，hMSC因其易于從多種成體組織（如脂肪、臍帶）中獲取、擴增簡便且成本低廉，展現出更好的經濟性和可及性優勢。

移植部位的選擇是決定療法成敗的另一關鍵因素，它直接影響細胞的存活（氧氣/營養供應）和功能（胰島素擴散效率）。

對于免疫原性已通過編輯技術降低的細胞，傳統門靜脈肝內移植或肌肉移植仍是可行選項；而對于需要物理免疫隔離的細胞（如微囊化或宏裝置封裝產品），則必須將其植入皮下或網膜等特定部位，這些位置不僅需便于植入和取出，更要能促進血管化以保證細胞長期存活和功能發揮。

綜合治療策略：未來發展方向

治愈1型糖尿病的核心在于用健康活力的細胞替代被破壞的β細胞，從而恢復接近生理狀態的內源性胰島素分泌模式（圖1）。尸體供體胰島雖然能夠逆轉T1D，但因器官捐獻稀缺性而難以廣泛應用。

由于T1D起始于自身免疫性β細胞破壞，對抗自身免疫是首要任務。Car-Treg細胞、hMSCs或其他研發中的免疫調節方法可在疾病早期防止β細胞持續損傷；在疾病晚期，將免疫調控手段與hESCs或hiPSCs衍生胰島素生產細胞移植結合，有望在無需全身免疫抑制的情況下逆轉高血糖（表1）。

通過”混合”策略整合穩定干細胞移植物與免疫調節技術，或能為T1D提供可行的治愈途徑。

參考資料：

[1]:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dmrr.70079

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