簡介：確定間充質干細胞 (MSC)-神經營養因子 (NTF) 細胞（NurOwn?，自體骨髓來源的間充質干細胞，誘導分泌NTFs）的安全性和有效性，這些細胞通過鞘內和肌肉內聯合給藥遞送至患有肌萎縮性側索硬化癥（漸凍癥）的參與者 ( ALS）在第2階段的隨機對照試驗中。

方法：該研究招募了48名參與者，隨機分配3:1（治療：安慰劑）。移植前3個月后，參與者接受了1劑MSC-NTF細胞（n=36）或安慰劑（n=12），并接受了6個月的隨訪。在移植前和移植后2周收集CSF。

結果：該研究達到了其主要安全終點。整個研究人群的疾病進展率在接受治療的參與者和安慰劑參與者中相似。在預先指定的快速進展者亞組 (n=21) 中，疾病進展率在早期時間點有所改善 (p<0.05)。為了解決異質性，反應者分析顯示，與安慰劑組相比，接受治療的參與者在所有時間點的ALSFRS-R斜率改善≥1.5點/月的比例更高，并且在4周和12周時在快速進展者中顯著。在接受治療的參與者中，CSF神經營養因子增加，CSF炎癥生物標志物減少（p<0.05) 移植后。CSF單核細胞趨化蛋白1水平與ALSFRS-R斜率改善相關長達24周 (p<0.05)。

結論：間充質干細胞-神經營養因子細胞的單劑量移植是安全的，并顯示出早期有希望的療效跡象。這為自體間充質干細胞 (MSC)-神經營養因子鞘內移植治療漸凍癥的多劑量隨機臨床試驗確立了明確的前進道路。

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肌萎縮側索硬化癥 (ALS) 是一種致命的神經退行性疾病，其特征是大腦和脊髓中運動神經元的退化和死亡，并導致進行性肌肉無力和呼吸衰竭。ALS的復雜發病機制，包括神經炎癥的突出作用，表明新興的ALS治療將需要解決該疾病的多個相互關聯的方面。

骨髓來源的間充質干細胞 (MSC) 是多能祖細胞，在神經退行性疾病中表現出很高的治療潛力。MSCs可以增強神經發生，調節神經炎癥，并有助于神經保護。我們利用神經營養因子 (NTF) 的治療潛力，將骨髓來源的患者自體MSC誘導到MSC-NTF細胞 (NurOwn) 中，分泌高水平的多種NTF3并具有獨特的miRNA特征，證明其優于MSC起源于幾種神經退行性疾病模型。

波士頓麻省總醫院神經臨床研究所和哈佛醫學院《Neurology》期刊中，發表一篇關于干細胞治療漸凍癥的2期臨床試驗。在開放標簽試驗中，NurOwn的鞘內移植證明了安全性和耐受性，并通過減緩移植后修訂版肌萎縮側索硬化功能評定量表 (ALSFRS-R) 的下降速度顯示出初步的療效證據。

此2期雙盲安慰劑對照多中心試驗的主要目的是確定通過IT和IM聯合注射對ALS參與者施用MSC-NTF細胞的安全性。預先指定的分析調查了MSC-NTF細胞對總體人群和治療前下降≥2ALSFRS-R點的快速進展者亞組ALSFRS-R斜率的影響。CSF移植前和移植后的分析評估了干預對相關MSC和ALS疾病生物標志物的影響。

詳細結果

安全：該試驗達到了其主要安全終點；因此治療是安全的。43名參與者 (90%) 完成了隨訪期（33名MSC-NTF，10名安慰劑）。五名參與者停止了面對面的隨訪；其中，2人通過遠程電話隨訪完成了試驗，因此被納入所有安全性和修訂后的肌萎縮側索硬化功能評定量表（ALSFRS-R）分析（1例MSC-NTF，1例安慰劑；圖1B)。研究期間沒有死亡，沒有與治療相關的 SAE，也沒有導致退出的AE。MSC-NTF治療組的兩名參與者在放置飼管后因呼吸衰竭接受了氣管切開術，大約在治療后4個月。

在研究過程中，11名參與者——MSC-NTF細胞組9/36 (25%) 和安慰劑組2/12 (17%)——發生了16次SAE（表2)。兩次SAE發生在進入試驗后但治療前。所有治療中出現的SAE（開始研究治療后發生的AE）都被認為與ALS疾病進展有關，沒有一個被認為可能、可能或肯定與研究治療相關。DSMB沒有發現任何引起關注的不良事件、實驗室異常（血液血液學、化學、尿液分析）或重大方案偏差。

按治療組劃分的不良事件 (AE) 和嚴重AE (SAE) 的總體總結：安全人群。

療效分析

修訂后的肌萎縮側索硬化功能評定量表LS平均斜率變化

在篩選時，MSC-NTF和安慰劑組的ALSFRS-R評分相似（分別為38.1±3.6和38.6±3.85）。兩組的預處理ALSFRS-R斜率相似：-0.7點/月（MSC-NTF）和-0.6點/月（安慰劑）。

移植后ALSFRS-R斜率的變化在2周 ( p=0.110)時為+1.7點/月 (MSC-NTF) 和-0.4點/月（安慰劑），以及+0.6點/月（MSC-NTF) 和 -0.03 分/月（安慰劑）在4周時 ( p=0.368)。8周后，兩個治療組的斜率變化相似（圖2A)。

圖2：修訂后的ALS功能評定量表 (ALSFRS-R) 斜率隨時間（頂部）和響應者分析的平均變化：治療后隨訪期間ALSFRS-R斜率改善≥1.5分（底部）

神經營養因子

在CSF中評估了體外MSC-NTF細胞分泌的NTF水平。在接受治療的參與者和安慰劑參與者中，血管內皮生長因子 (VEGF) 的平均基礎水平分別為37.1±15.8pg/mL和30.6±14.4pg/mL。移植后，接受治療的參與者的平均VEGF增加為629.8±243.3 ( p=0.016)，安慰劑參與者為-0.78±0.9。基礎肝細胞生長因子 (HGF) 水平很高（治療參與者 391.1±115.9pg/mL；安慰劑參與者448.4±146.3pg/mL）。移植后，接受MSC-NTF治療的參與者的HGF水平顯著增加（平均變化 107.18±34.4；p=0.004），而接受安慰劑的參與者沒有變化（18.8± 22.2；p=0.42）。移植前腦脊液中檢測不到白血病抑制因子 (LIF)，移植后接受治療的參與者顯著增加 (12.33±3.23; p=0.0008)，而安慰劑組在移植前或移植后均未檢測到LIF（圖3A)。

(A) 間充質干細胞 (MSC)-神經營養因子 (NTF) 細胞的 CSF 中血管內皮生長因子 (VEGF)、肝細胞生長因子 (HGF) 和白血病抑制因子 (LIF) 水平顯著增加治療組（上圖），安慰劑組（下圖）沒有可檢測到的變化。

(B) MSC的CSF中單核細胞趨化蛋白1 (MCP-1)、基質細胞衍生因子1a (SDF-1) 和殼三糖苷酶 1 (CHIT-1) 水平顯著降低-NTF細胞處理組（上圖）在安慰劑組（下圖）中沒有顯著變化。

討論

該2期臨床試驗達到了其主要終點，證明了通過IM和IT聯合給藥遞送的MSC-NTF細胞的安全性，并證明了有希望的療效，特別是在預先指定的快速進展者亞組中。

總之，這些對NTF、炎癥生物標志物和microRNA表達水平的探索性分析首次證明了MSC-NTF在隨機臨床試驗中對ALS患者的生物學效應。這些結果支持所提出的MSC-NTF旁分泌作用機制以及對神經保護和神經炎癥的綜合作用。我們觀察到神經保護標志物VEGF、HGF、LIF、miR-132p和miR-376的表達增加，神經炎癥標志物MCP-1和SDF-1 的表達減少，以及miR-146的增加，進一步支持假設 MSC-NTF 在患有ALS的研究參與者中運作，以增加神經保護和減少神經炎癥。這兩種相互關聯的機制很可能是協同的。

這項針對MSC-NTF細胞移植的隨機、雙盲、安慰劑對照2期試驗表明，使用骨髓來源的自體MSC-NTF細胞是安全且耐受性良好的。此外，我們已經在預先指定的快速進展者亞群中證明了顯著療效，其中觀察到移植后ALSFRS-R斜率變化的有意義變化。快速進展者中ALSFRS-R評分的穩定或逆轉為該預定義ALS亞組中的III期重復劑量試驗向前邁出了明確的一步。

結論

間充質干細胞聯合神經營養因子細胞的單劑量移植是安全的，并顯示出早期有希望的療效跡象。這為鞘內移植間充質干細胞移植治療漸凍癥的臨床試驗確立了明確的前進道路。

參考資料：Berry JD, Cudkowicz ME, Windebank AJ, Staff NP, Owegi M, Nicholson K, McKenna-Yasek D, Levy YS, Abramov N, Kaspi H, Mehra M, Aricha R, Gothelf Y, Brown RH. NurOwn, phase 2, randomized, clinical trial in patients with ALS: Safety, clinical, and biomarker results. Neurology. 2019 Dec 10;93(24):e2294-e2305. doi: 10.1212/WNL.0000000000008620. Epub 2019 Nov 18. PMID: 31740545; PMCID: PMC6937497.

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