簡(jiǎn)述：干細(xì)胞有潛力成為治療腎臟疾病的下一個(gè)再生醫(yī)學(xué)。越來(lái)越多的證據(jù)表明，基于干細(xì)胞的療法具有腎臟保護(hù)作用，可以減輕腎臟損傷，同時(shí)改善腎功能。這篇綜述總結(jié)了目前干細(xì)胞治療腎臟疾病的治療方法，以及迄今為止報(bào)道干細(xì)胞治療腎病的人體臨床試驗(yàn)的結(jié)果。
腎臟疾病是一個(gè)普遍存在的全球健康問(wèn)題。一項(xiàng)新的分析表明，2017年全球慢性腎臟病 (CKD) 患病率為 9.1%（6.975億例）。世界衛(wèi)生組織估計(jì)，全世界每年有多達(dá)5至1000萬(wàn)人死于腎臟疾病。到2040年，CKD 預(yù)計(jì)將成為全球第五大死因。
迄今為止，腎臟疾病的藥物治療還沒(méi)有取得重大突破，目前常規(guī)的多藥聯(lián)合治療只能延緩疾病的進(jìn)展。這些藥物無(wú)法逆轉(zhuǎn)終末期腎病 (ESKD) 的進(jìn)展。
目前延長(zhǎng)ESKD患者壽命的治療方案僅限于腎臟替代療法、透析或器官移植。由于透析治療涉及高昂的醫(yī)療費(fèi)用，這也損害了患者的生活質(zhì)量，因此透析不是理想的解決方案。這主要是因?yàn)橥肝霾荒芑謴?fù)或替代所有腎功能。同時(shí)，器官供體的嚴(yán)重短缺和潛在的器官排斥風(fēng)險(xiǎn)限制了腎移植的實(shí)踐。因此，醫(yī)學(xué)研究人員探索新療法以改善腎臟疾病患者的生活質(zhì)量并可能治愈、逆轉(zhuǎn)或減輕腎臟疾病至關(guān)重要。
干細(xì)胞被定義為能夠自我更新并可以分化成多種細(xì)胞類(lèi)型的細(xì)胞。此外，干細(xì)胞具有細(xì)胞可塑性，易于在體外擴(kuò)增，這是干細(xì)胞治療的有益特性。干細(xì)胞已在治療心臟、神經(jīng)元、血管、免疫和腎臟疾病方面得到廣泛探索。在一些國(guó)家，存在間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 的干細(xì)胞療法，這些療法可作為當(dāng)?shù)乇O(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)用于特定疾病或健康適應(yīng)癥的商業(yè)產(chǎn)品使用。因此，這種形式的干預(yù)可以為人類(lèi)疾病的下一個(gè)再生醫(yī)學(xué)鋪平道路。圖1展示了基于干細(xì)胞的腎臟疾病治療策略的概述。
探索了不同類(lèi)型的干細(xì)胞治療腎臟疾病的能力。一種策略是在體外或體內(nèi)將干細(xì)胞分化為腎臟成分細(xì)胞，以替換受傷或受損的細(xì)胞。其他策略是移植干細(xì)胞或干細(xì)胞衍生的細(xì)胞外囊泡以產(chǎn)生旁分泌作用/內(nèi)分泌作用，并使用腎臟類(lèi)器官的形成來(lái)替代整個(gè)腎臟器官。
本文基于動(dòng)物模型和體外研究回顧了干細(xì)胞治療腎臟疾病的研究進(jìn)展，并討論了其臨床應(yīng)用的潛力以及從動(dòng)物模型轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用的挑戰(zhàn)。
治療腎病的干細(xì)胞有哪些？
胚胎干細(xì)胞：胚胎干細(xì)胞 (ESC) 是具有無(wú)限分化潛能的多能細(xì)胞。幾個(gè)研究小組已經(jīng)證明小鼠胚胎干細(xì)胞可以整合到腎臟隔室中，表明干細(xì)胞在腎臟修復(fù)中的潛在價(jià)值。將ESC直接植入小鼠胚胎腎臟培養(yǎng)物中，會(huì)產(chǎn)生ESC衍生的腎小管和近端腎小管細(xì)胞。
另一方面，腎臟是由多種細(xì)胞類(lèi)型組成的非常復(fù)雜的器官（圖2)。
B：腎單位的放大倍數(shù)；C：腎小體；D：腎小球。足細(xì)胞、系膜細(xì)胞和毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞是腎小球結(jié)構(gòu)的一部分。
誘導(dǎo)多能干細(xì)胞：誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (iPSC) 與ESC具有許多再生特性。胚胎干細(xì)胞的使用存在爭(zhēng)議，因?yàn)槟承┓矫嬲J(rèn)為破壞胚胎以獲得胚胎干細(xì)胞類(lèi)似于殺死未出生的孩子。因此，iPSC是一種有吸引力的ESC樣干細(xì)胞替代品，因?yàn)?iPSC可以從成體細(xì)胞中產(chǎn)生。這些細(xì)胞還保留了其親本細(xì)胞的遺傳背景和特殊的表觀遺傳記憶，因此可能避免任何強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)。來(lái)自腎細(xì)胞的重編程 iPSC 被認(rèn)為可能有助于遺傳性腎臟疾病的研究，這可能會(huì)導(dǎo)致新療法的開(kāi)發(fā)。
內(nèi)皮祖細(xì)胞：內(nèi)皮祖細(xì)胞 (EPC) 在維持血管完整性和修復(fù)任何形式的內(nèi)皮損傷方面具有重要作用。EPCs可以從不同的細(xì)胞來(lái)源中分離出來(lái)，主要是從容易獲得的骨髓、臍帶血和外周血中分離。基于EPC的療法的有益效果已在使用不同腎臟疾病模型（如AKI、CKD和腎動(dòng)脈狹窄）進(jìn)行的研究中得到證實(shí)。
間充質(zhì)干細(xì)胞
骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞：許多研究已經(jīng)使用AKI、足細(xì)胞損傷和腎小球腎病的動(dòng)物模型證明了BM-MSCs在治療腎臟疾病中的療效。
脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞：AD-MSCs在脂肪組織中非常豐富，可以很容易地通過(guò)吸脂術(shù)提取，這是一種在臨床環(huán)境中廣泛使用的方法。脂肪組織可能成為MSCs的首選來(lái)源，因?yàn)樗那秩胄暂^小，MSCs濃度高于骨髓。它們通過(guò)腎內(nèi)途徑進(jìn)行的過(guò)敏性移植導(dǎo)致了低程度的壞死，但導(dǎo)致Wister大鼠腎實(shí)質(zhì)的血管化程度更高。AD-MSCs在AKI誘發(fā)動(dòng)物模型中的治療作用已有報(bào)道。
臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞：研究人員還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)UC-MSCs被植入AKI誘導(dǎo)的小鼠體內(nèi)時(shí)，細(xì)胞通過(guò)誘導(dǎo)腎小管細(xì)胞增殖和促進(jìn)腎小球?yàn)V過(guò)從而延長(zhǎng)動(dòng)物的存活期發(fā)揮腎臟保護(hù)作用。同時(shí)，在CKD誘導(dǎo)的嚙齒動(dòng)物模型中，移植的UC-MSCs抑制炎癥和纖維化，同時(shí)促進(jìn)生長(zhǎng)因子的表達(dá)。這些作用保護(hù)了受損的腎臟組織并阻止了疾病進(jìn)展。
間充質(zhì)干細(xì)胞的其他來(lái)源：除了BM-MSCs、AD-MSCs和UC-MSCs，研究人員還使用其他類(lèi)型的MSCs進(jìn)行腎臟再生研究，這些MSCs研究較少。臍帶血來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞 (CB-MSCs) 給藥在恢復(fù)腎功能方面的功效已在動(dòng)物AKI模型中得到報(bào)道。
推進(jìn)干細(xì)胞治療腎臟疾病的臨床試驗(yàn)
截至2022年12月，美國(guó)國(guó)家醫(yī)學(xué)圖書(shū)館 (ClinicalTrials.gov) 已登記了40多項(xiàng)正在進(jìn)行或已完成的涉及使用干細(xì)胞療法治療腎臟疾病的臨床試驗(yàn)。這些針對(duì)腎臟疾病的干細(xì)胞臨床試驗(yàn)中的大多數(shù)都在其方法中使用了MSC。表格1展示了基于MSC和EPC的腎臟疾病療法的完整臨床試驗(yàn)。
使用來(lái)自不同組織來(lái)源（骨髓、脂肪、臍帶等）的間充質(zhì)干細(xì)胞的前幾個(gè)試驗(yàn)無(wú)論是自體還是同種異體都表明這些細(xì)胞可以安全地給予人類(lèi)。然而，間充質(zhì)干細(xì)胞治療腎臟疾病的療效喜憂(yōu)參半。
在一項(xiàng)研究中，術(shù)后AKI風(fēng)險(xiǎn)高且接受心臟手術(shù)的患者同時(shí)接受了同種異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞。患者住院時(shí)間較短，不需要再入院。施用的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞沒(méi)有不良反應(yīng)，可以保護(hù)患者免受術(shù)后早期和晚期腎功能惡化的影響。
已經(jīng)進(jìn)行了更多使用間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢性腎病的人體試驗(yàn)。一項(xiàng)評(píng)估慢性腎病患者自體施用脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞的安全性和臨床可行性的初步研究報(bào)告稱(chēng)，這些細(xì)胞是安全的，并且沒(méi)有產(chǎn)生任何不良反應(yīng)。同時(shí)，觀察到尿蛋白排泄的改善。
在涉及用間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (SLE) 等自身免疫性疾病的研究中，研究了這些細(xì)胞的治療益處。SunL和團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了I/II期臨床試驗(yàn)，以檢查同種異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞和臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞輸注對(duì)原發(fā)性和難治性紅斑狼瘡患者的影響。他們發(fā)現(xiàn)輸注同種異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞或臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞是安全且耐受性良好的。除了改善紅斑狼瘡疾病活動(dòng)指數(shù)和腎功能外，間充質(zhì)干細(xì)胞移植后24小時(shí)蛋白尿水平下降。
鑒于間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)特性，這些細(xì)胞已被移植到接受腎移植的患者體內(nèi)，以在移植前后 T 細(xì)胞耗竭誘導(dǎo)治療的情況下促進(jìn)對(duì)腎移植的免疫耐受。報(bào)告顯示移植的間充質(zhì)干細(xì)胞是安全的，即使經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期隨訪也沒(méi)有重大副作用。此外，還注意到Treg增殖增加、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞比例增加以及早期同種異體移植物功能改善。同時(shí)，移植的MSC還控制記憶CD8+T細(xì)胞的功能并降低供體特異性CD8+T細(xì)胞溶細(xì)胞反應(yīng)。此外，與對(duì)照組相比，MSCs輸注顯示出較低的急性排斥反應(yīng)發(fā)生率，導(dǎo)致機(jī)會(huì)性感染風(fēng)險(xiǎn)降低和腎功能恢復(fù)更快。這些初步數(shù)據(jù)表明，移植的間充質(zhì)干細(xì)胞是安全的、耐受性良好的，并且可以通過(guò)結(jié)合適當(dāng)?shù)拿庖咭种品桨竵?lái)抑制腎移植后的宿主免疫反應(yīng)。
最近報(bào)道了一項(xiàng)使用自體CD34+EPCs治療III期或IV期CKD的I期試驗(yàn)。YipHK及其團(tuán)隊(duì)證明，CD34+EPCs的腎內(nèi)動(dòng)脈輸注是安全且耐受性良好的。
目前干細(xì)胞治療腎病的醫(yī)院有哪些？
目前中國(guó)大陸進(jìn)行干細(xì)胞治療腎病臨床試驗(yàn)備案有17項(xiàng)，其中醫(yī)院分別為：昆明市延安醫(yī)院、福州總醫(yī)院中國(guó)、華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院、上海東方醫(yī)院、徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院、湖北武漢武漢大學(xué)人民醫(yī)院、南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院、江蘇省醫(yī)院、廣東省廣州市南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院、中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院、國(guó)家腎臟病臨床研究中心金陵醫(yī)院、廈門(mén)大學(xué)福州總醫(yī)院、南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院、福州總醫(yī)院中國(guó)、昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院和系統(tǒng)性紅斑狼瘡研究中心、廣東省廣州市中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院、南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬南京鼓樓醫(yī)院。
結(jié)論
目前，國(guó)內(nèi)外已有的臨床試驗(yàn)證實(shí)了干細(xì)胞治療可用于多種急慢性腎病的修復(fù)干預(yù)是有效安全的，通過(guò)干細(xì)胞的干預(yù)調(diào)節(jié)可改善腎纖維化，提高腎功能，為腎病患者的臨床干預(yù)提供了新方法，相信未來(lái)干細(xì)胞技術(shù)能讓更多的腎病患者受益
參考資料：Wong CY. Current advances of stem cell-based therapy for kidney diseases. World J Stem Cells. 2021 Jul 26;13(7):914-933. doi: 10.4252/wjsc.v13.i7.914. PMID: 34367484; PMCID: PMC8316868.
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