脊髓損傷 (SCI) 是一種毀滅性的疾病，會導致運動和感覺功能喪失、發(fā)病和嚴重依賴。神經(jīng)再生是指神經(jīng)組織或細胞的再生或修復，有望成為SCI的治療方法。

脊髓損傷（Spinal Cord Injury, SCI）是一種嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，常導致患者運動、感覺和自主神經(jīng)功能的永久性喪失，給患者及其家庭帶來巨大的生理和心理負擔。傳統(tǒng)治療方法，如手術(shù)減壓、藥物治療和康復訓練，雖能在一定程度上緩解癥狀，但難以實現(xiàn)神經(jīng)功能的根本性恢復。近年來，隨著再生醫(yī)學的快速發(fā)展，神經(jīng)干細胞（Neural Stem Cells, NSCs）移植技術(shù)逐漸成為脊髓損傷治療領域的研究熱點。

脊髓損傷的神經(jīng)再生之路，神經(jīng)干細胞移植技術(shù)在眾多方法中脫穎而出

近日，國際期刊雜志《Cureus》發(fā)表了一篇“脊髓損傷后神經(jīng)再生的科學進展”的敘述性綜述，這篇敘述性綜述探討了治療脊髓損傷的神經(jīng)再生方法現(xiàn)狀，包括內(nèi)源性神經(jīng)保護、神經(jīng)可塑性、神經(jīng)修復和細胞療法^[1]。

在不同的治療方法中，細胞療法，尤其是神經(jīng)干細胞的使用，在動物模型和人體試驗中顯示出促進神經(jīng)再生和功能恢復的最有希望的結(jié)果。因此，神經(jīng)干細胞移植被認為是治療脊髓損傷最有用的方法。然而，還需要進一步研究來優(yōu)化移植程序，提高細胞存活率，并增強SCI患者的功能結(jié)果。

簡介與背景

創(chuàng)傷性脊髓損傷 (TSCI) 是全球面臨的重大健康挑戰(zhàn)，導致高死亡率和發(fā)病率，并給全球醫(yī)療保健系統(tǒng)帶來沉重負擔。它是導致殘疾的主要原因之一，尤其影響年輕人，并顯著縮短高質(zhì)量生活年限。

盡管在探索各種治療方法的研究方面取得了重大進展，但只有有限數(shù)量的這些方法在臨床試驗中進行了測試。這凸顯了進一步研究TSCI的有效治療方法的迫切需要，以改善患者的治療效果并減輕與這種疾病相關的沉重社會負擔。

在這篇敘述性綜述中，我們旨在全面探索旨在刺激TSCI患者神經(jīng)再生的治療和康復策略的現(xiàn)狀。通過在PubMed、Scopus和Google Scholar等知名數(shù)據(jù)庫上進行大量文獻搜索，我們批判性地評估了這些干預措施的有效性和潛力。然而，必須強調(diào)嚴格的隨機臨床試驗 (RCT) 的必要性，以驗證臨床前研究中觀察到的有希望的發(fā)現(xiàn)，并提供人類受試者治療效果的有力證據(jù)。

我們的綜述強調(diào)了將TSCI作為全球衛(wèi)生優(yōu)先事項的重要性，并強調(diào)了創(chuàng)新治療方法的必要性。通過闡明當前的研究和臨床實踐狀況，我們的研究結(jié)果為臨床醫(yī)生、研究人員和政策制定者提供了寶貴的資源。有了這些知識，我們可以共同努力推進TSCI的治療策略，最終旨在改善患者的治療效果、提高生活質(zhì)量并在全球范圍內(nèi)減輕殘疾負擔。

脊髓損傷的病理生理學

關于脊髓損傷的病理生理學，必須了解它涉及兩種損傷形式：初始或原發(fā)性損傷和后續(xù)或繼發(fā)性損傷。原發(fā)性損傷發(fā)生在創(chuàng)傷事件發(fā)生后，導致脊髓急性損傷，包括椎骨骨折、脫位和組織破壞。此階段會破壞神經(jīng)元結(jié)構(gòu)、破壞軸突連接、誘發(fā)出血并改變神經(jīng)膠質(zhì)膜的完整性（圖1）。

原發(fā)性損傷后，繼發(fā)性損傷級聯(lián)會呈現(xiàn)一系列急性、亞急性和慢性期，每個期都有不同的病理過程（圖2）。

繼發(fā)性脊髓損傷的三個階段如下：（A）急性期（損傷后48小時），顯示軸突破壞和炎癥反應；（B）亞急性期（損傷后2-14天），以細胞凋亡和軸突重塑為特征；（C）慢性期（損傷后14天至6個月），以沃勒變性和神經(jīng)膠質(zhì)瘢痕形成為標志

急性期以血管損傷、離子失衡、興奮性毒性、氧化應激、炎癥和水腫形成為標志。后續(xù)階段包括神經(jīng)元凋亡、軸突脫髓鞘、沃勒氏變性、軸突重塑和神經(jīng)膠質(zhì)瘢痕形成。在慢性期，脊髓進一步退化，導致囊腔形成、軸突死亡和神經(jīng)膠質(zhì)瘢痕成熟。

這些過程共同導致了SCI的慢性化和神經(jīng)功能缺損的持續(xù)存在。了解這些病理生理機制對于制定針對性的治療干預措施至關重要，這些干預措施旨在減輕繼發(fā)性損傷過程并促進TSCI患者的神經(jīng)再生。

目前治療脊髓損傷的方法有哪些？

藥理學方法

甲基強的松龍（MP）能減輕脊髓炎癥與腫脹，曾被視為SCI治療金標準，因其抗炎可保護神經(jīng)、促神經(jīng)再生。但NASCISII和III期試驗后，后續(xù)研究及重新分析顯示，MP幾乎無神經(jīng)改善作用，還增加不良反應風險。使用MP有風險，需醫(yī)療人員依患者情況決定是否使用。總之，治療SCI的藥物雖有潛力，但有效性和安全性需更多大規(guī)模試驗研究確定。

脊髓損傷后的神經(jīng)調(diào)節(jié)

脊髓刺激

臨床前研究顯示，刺激含相關神經(jīng)元的脊髓節(jié)段，可恢復受損神經(jīng)功能。病例研究表明，電刺激脊髓后，SCI患者站立、行走等神經(jīng)功能立即改善。

• 經(jīng)皮脊髓刺激（tcSCS）：一種非侵入性技術(shù)，將電極放于脊柱上方皮膚。能增強局部脊髓網(wǎng)絡興奮性、放大信號。案例研究表明，其可改善上肢握力，結(jié)合不同脊髓水平訓練，能促進慢性SCI患者自主運動。
• 脊髓硬膜外刺激（ESCS）：可用于慢性疼痛管理和脊髓損傷后功能恢復。臨床前研究顯示，其能讓完全性脊髓損傷大鼠后肢踏步。臨床上，它是神經(jīng)創(chuàng)傷領域研究最多的神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)。有研究報道，慢性、運動完全性脊髓損傷患者通過ESCS支持訓練恢復獨立踏步能力，還有患者結(jié)合ESCS進行強化跑步機訓練后運動功能改善。

tcSCS和ESCS在恢復SCI患者神經(jīng)功能上潛力巨大。tcSCS提供非侵入性增強自主運動和上肢功能方法，ESCS在支持運動恢復方面成果顯著，二者凸顯脊髓刺激在 SCI 康復中的變革潛力。

腦刺激

• 經(jīng)顱直流電刺激（tDCS）：作為非侵入性腦刺激手段，tDCS通過在頭皮貼電極傳輸?shù)蛷姸戎绷麟姡Ｅc運動練習搭配來增強大腦可塑性。不少研究指出其對SCI患者上下肢運動功能有益，低至2mA的電流密度就能對四肢癱瘓患者產(chǎn)生作用，且電流強度影響功能效果。不過，目前關于tDCS對SCI后功能性運動恢復療效的研究結(jié)論不一，有積極成果也有無效結(jié)論，還需深入研究來明確其在SCI康復中的作用并制定標準使用方案。

• 經(jīng)顱磁刺激（TMS）：同樣是非侵入性方法，TMS借頭皮和顱骨發(fā)送磁脈沖刺激皮質(zhì)神經(jīng)元，還具備抗炎特性，能強化小膠質(zhì)細胞抗炎極化，減少神經(jīng)炎癥和細胞凋亡，一定程度支持神經(jīng)組織再生。重復經(jīng)顱磁刺激（rTMS）可改善下肢運動功能，研究顯示TMS單獨或與常規(guī)康復訓練結(jié)合，都能增強SCI患者下肢肌肉力量和步態(tài)功能。

康復治療

康復是增強內(nèi)源性營養(yǎng)因子釋放、促進細胞長期存活的關鍵非侵入性方法，在臨床前研究中卻常被忽視。物理康復（含或不含電療干預）在SCI患者治療中作用重大，采用強迫跑步機訓練等康復策略，能觀察到功能改善。

跑步機運動訓練可使移植的神經(jīng)干細胞存活率提高超五倍，還能增強IGF-1信號，改善心肺和肌肉骨骼功能。研究表明運動干預對慢性SCI患者體能提升有益，除有氧運動，阻力訓練也有增強肌肉力量等好處。

• 運動訓練：新興SCI康復策略注重高強度、高容量和重復性鍛煉，對完全和不完全SCI病例都有顯著臨床益處。HIIT和MICT都能改善有氧能力，還有改善血糖控制等好處。
• 功能性電刺激：FES是NMES分支，用電信號激活癱瘓神經(jīng)或肌肉實現(xiàn)功能性運動，常用于SCI康復以恢復四肢功能，能提高肌肉功率輸出和耐力，在增強SCI后上肢和下肢功能方面效果顯著，還能提高脊柱融合成功率，應用前景廣闊。
• 外骨骼在脊髓損傷患者中的應用：外骨骼為SCI患者康復和日常生活提供新方法，能應對肌肉萎縮和能量需求大等挑戰(zhàn)，被動和動力外骨骼可提高功能效率，臨床試驗表明其在改善慢性SCI患者心肺功能等方面有潛力。
• 虛擬現(xiàn)實培訓：VR在神經(jīng)系統(tǒng)疾病康復中應用前景廣，在SCI患者康復中雖有效性存爭議，但有研究表明VR訓練對SCI患者坐位平衡等方面有積極影響。

正在進行人體試驗的脊髓損傷治療方法

主要包括藥理學和神經(jīng)調(diào)節(jié)兩方面

藥理學方法：

• 利魯唑：作為谷氨酸能過程抑制劑，I期試驗展現(xiàn)提高SCI患者運動評分潛力，但神經(jīng)學進展缺實質(zhì)證據(jù)。II/III期試驗將193名頸椎SCI患者分組，12小時內(nèi)分別用利魯唑和安慰劑治療，利魯唑組上肢運動評分尤其AIS C級評分顯著改善，雖初步未達療效標準，但亞組分析功能恢復顯著。現(xiàn)正進行2期試驗評估其對創(chuàng)傷性慢性SCI成人痙攣治療的安全性和有效性。
• 米諾環(huán)素：具神經(jīng)保護特性，II期試驗較安慰劑運動評分提高6分，III期研究（clinical trials.gov ID NCT01828203）評估其對急性非穿透性創(chuàng)傷性SCI后神經(jīng)和功能結(jié)果的改善效果，有待大規(guī)模多中心試驗驗證。?

脊髓損傷后的神經(jīng)調(diào)節(jié)： 

從大腦到脊髓的數(shù)字橋梁：Lorach等人結(jié)合兩個完全植入系統(tǒng)搭建腦脊接口（BSI），可實時記錄皮質(zhì)活動并刺激腰骶脊髓。一名因C5/C6脊髓損傷慢性四肢癱瘓男性借助BSI重獲雙腿控制，此前康復遇瓶頸，BSI使其能站立、行走、穿越復雜地形，系統(tǒng)性能可靠，促進神經(jīng)恢復，不激活時也能拄拐行走。

深部腦刺激： 

• 臨床前研究：刺激中腦運動區(qū)域（MLR）能顯著改善脊髓或腦損傷模型的步態(tài)障礙，體現(xiàn)DBS調(diào)節(jié)神經(jīng)回路恢復運動功能的潛力。?
• 臨床研究：針對兩名慢性不完全性脊髓損傷患者的初步試驗顯示，側(cè)丘腦深部電刺激（LH-DBS）能立即提高步行速度和耐力，一名從需體重支撐到獨立運動，另一名恢復爬樓梯能力，且停止刺激后改善持續(xù)，表明誘導長期神經(jīng)可塑性變化。NCT03053791和NCT04965727號等試驗正在評估DBS在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的有效性和安全性。

治療方法的開發(fā)和評估已進入動物試驗階段

細胞療法：用于脊髓修復的細胞療法已被全面評估，常用細胞包括神經(jīng)干細胞、多能干細胞、間充質(zhì)干細胞、嗅鞘細胞和施萬細胞等。

目前多數(shù)采用間充質(zhì)干細胞或其他骨髓來源干細胞，iPSC或施萬細胞相關試驗較少，還有部分研究涉及神經(jīng)干細胞或嗅鞘細胞。動物模型研究顯示移植后功能有改善，但對人類療效未確定，小型臨床研究存在設計缺陷，細胞移植治療尚處早期。

神經(jīng)干細胞移植治療脊髓損傷的臨床試驗：

I期臨床試驗驗證安全性與可行性：加州大學圣地亞哥分校醫(yī)學院研究人員主導的一項I期臨床試驗，選取了四名完全性Asia-A級胸部脊髓損傷患者，這些患者損傷時間均超一年且經(jīng)其他治療無效。每位受試者接受來自同一株nsi-566神經(jīng)干細胞系的多次注射，總劑量達兩千萬個細胞，采用浮動插管技術(shù)在雙側(cè)進行三次注射。

術(shù)后五年隨訪結(jié)果表明，所有受試者都很好地耐受了干細胞植入手術(shù)，證明了神經(jīng)干細胞移植治療慢性脊髓損傷的長期安全性和可行性。

神經(jīng)功能改善的初步證據(jù)：在上述試驗中，兩名受試者在移植后五年有持久的肌電圖量化神經(jīng)系統(tǒng)改善證據(jù)，神經(jīng)運動和感覺評分增加。其中受試者001在細胞移植兩年后神經(jīng)系統(tǒng)評分提高了兩個水平，雖五年時回落到一個水平，但仍體現(xiàn)出階段性的神經(jīng)功能提升；受試者010則在整個5年隨訪期間保持了一個水平的穩(wěn)定神經(jīng)系統(tǒng)改善。

此外，還有一些患者出現(xiàn)感覺功能改善，如觸覺、痛覺和溫度覺的恢復，以及運動功能進步，像肌肉力量增強和自主活動增加。

細胞信號通路的操控：

• 環(huán)磷酸腺苷（cAMP）：研究表明cAMP有助于SCI后的神經(jīng)再生，對缺血、缺氧和創(chuàng)傷性腦損傷有保護作用。對大鼠的研究顯示，cAMP治療組運動能力和后肢力量在多個時間點顯著改善，凸顯其促進神經(jīng)再生和功能恢復的潛力。
• PTEN/mTOR調(diào)節(jié)通路：敲除雷帕霉素負調(diào)節(jié)因子可促進視神經(jīng)損傷后軸突再生，調(diào)節(jié)神經(jīng)元內(nèi)在的PTEN/mTOR活性可促進脊髓損傷后軸突再生和功能恢復。miR-21和miR-199a-3p可調(diào)節(jié)該通路，是潛在治療靶點。
• 膠質(zhì)疤痕：神經(jīng)膠質(zhì)瘢痕由多種細胞組成，是再生的物理和化學屏障。減少其形成或限制星形膠質(zhì)細胞聚集有助于促進再生。可通過基因干預或藥物治療抑制瘢痕間充質(zhì)和纖維化成分增殖，如用抗有絲分裂藥物促進軸突再生。臨床前研究表明，用軟骨素酶ABC溶解富含CSPG的基質(zhì)、用針對LAR的肽干預，都有利于脊髓損傷后的軸突再生和功能恢復。
• 促進軸突再生：LOTUS是Nogo受體的天然抑制劑，能有效對抗多種軸突生長抑制信號。研究表明，LOTUS過表達的小鼠運動功能更優(yōu)異，LOTUS水平與SCI后的神經(jīng)元修復直接相關，是促進軸突再生和功能恢復的潛在治療靶點，但受其影響的重組運動通路是否有生理功能尚不明確。

支架和組織工程：

• 膠原蛋白支架：研究發(fā)現(xiàn)，膠原蛋白植入物可降低損傷部位囊腫發(fā)生率，促進軸突生長，使疤痕組織與脊髓縱向?qū)R，還能抑制疤痕組織中硫酸軟骨素蛋白聚糖的表達，刺激神經(jīng)元再生，促進內(nèi)源性神經(jīng)干細胞分化，部分恢復運動能力，在促進脊髓損傷軸突再生和組織修復方面潛力大。

• 基于聚脯氨酸-7β-雌二醇（Pro-E2）電紡纖維和薄膜的支架：由Pro-E2組成的支架能引導神經(jīng)元沿纖維方向延伸神經(jīng)突，持續(xù)釋放E2顯著增強神經(jīng)突生長，在組織工程應用中有實用性。

結(jié)論

回顧脊髓損傷神經(jīng)再生的探尋之旅，我們看到了細胞療法、信號通路調(diào)控、支架與組織工程等多種方法的卓越表現(xiàn)。它們或是促進神經(jīng)元的修復與再生，或是調(diào)節(jié)復雜的生理機制，或是為神經(jīng)生長提供適宜環(huán)境。這些方法相互補充，共同構(gòu)成了對抗脊髓損傷的防線。雖然前路漫漫，困難重重，但這些已經(jīng)取得的成果足以讓我們堅定信心。

• 希望與進展：研究確定了促進軸突生長的關鍵分子和通路，開發(fā)出干細胞療法、基因療法和光遺傳學等創(chuàng)新療法，有望改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷患者康復和生活質(zhì)量。
• 未來方向：持續(xù)研究和合作努力是在該領域取得有意義突破的關鍵。

相信在這些脫穎而出的方法基礎上，未來還會涌現(xiàn)更多創(chuàng)新方案，它們將匯聚成一股強大的力量，推動脊髓損傷神經(jīng)再生研究走向新的高度，為患者帶來實實在在的康復希望 。

參考資料：[1]：Gartit M, Noumairi M, Rhoul A, et al. (February 06, 2025) Scientific Advances in Neural Regeneration After Spinal Cord Injury. Cureus 17(2): e78630. doi:10.7759/cureus.78630

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