脊髓損傷 (SCI) 是一種破壞性病癥，具有復雜的病理機制，可導致損傷部位以下的感覺、運動和自主神經功能障礙。迄今為止，尚無有效的療法可用于治療SCI。最近，骨髓間充質干細胞（BMMSC）被認為是SCI后最有希望的細胞治療來源。

間充質干細胞治療脊髓損傷的七大作用機制

本綜述的目的是總結使用骨髓間充質干細胞治療脊髓損傷的細胞和分子機制的最新見解。

本工作主要從神經保護、軸突萌發和/或再生、髓磷脂再生、抑制性微環境、膠質疤痕形成、免疫調節和血管生成等七個方面綜述了骨髓間充質干細胞在脊髓損傷修復中的具體機制。

介紹

脊髓損傷（SCI）是一種嚴重的神經系統疾病，通常會導致育齡期癱瘓，導致正常運動、感覺和自主功能暫時或永久性改變，對個人、家庭和社會經濟系統產生重大影響。

據報道，全球有超過2700萬患者因SCI而遭受長期殘疾，每10萬人中有541例。復雜的病理生理學和時間敏感性尤其限制了SCI的治療效果。不完全性SCI，傷后3h灰質出血較少，白質無變化；傷后6～10h，出血灶逐漸擴大，神經組織水腫，24～48h后逐漸消退。由于輕傷和重傷的不完全性SCI程度不同，輕傷僅在中心出現小面積壞死灶，大部分神經纖維得以保留。

嚴重損傷的脊髓中央可能出現壞死和軟化灶，并被神經膠質增生或疤痕所取代，僅保留一小部分神經纖維。大多數創傷后組織變性是由多種繼發性損傷引起的，包括血脊髓屏障（BSCB）破壞、自由基形成、離子失衡、細胞凋亡、脫髓鞘。自發恢復發生在有限的時間窗口內，因為SCI的亞急性期被認為不利于軸突再生和功能恢復。

目前，臨床治療包括手術減壓、穩定脊髓、緩解痙攣和康復治療，其中主要包括支持治療和損傷管理。令人沮喪的是，這些治療的效果有限，因為它們不能有效刺激受損脊髓的修復。

答：正常脊髓含有髓鞘包裹的軸突、神經元體、小膠質細胞、成纖維細胞和星形膠質細胞；B：原發性損傷后的繼發性損傷包括膠質細胞和神經元凋亡、軸突斷裂、炎癥反應、缺血、脊髓缺血再灌注損傷、血管功能障礙、水腫、抑制性微環境、興奮性毒性和自由基形成；C：骨髓間充質干細胞促進脊髓損傷修復的機制，包括神經保護、軸突生長、髓鞘形成、免疫調節、微環境調節、抑制疤痕形成、促進血管生成。BMMSC：骨髓來源的間充質干細胞。

干細胞治療脊髓損傷的7大作用機制

由于其潛在的神經保護作用，細胞移植已成為SCI再生策略的前沿。許多細胞類型在SCI治療中已得到廣泛研究，包括少突膠質細胞前體細胞、雪旺細胞、嗅鞘細胞、神經干細胞和間充質干細胞 (MSC)。MSCs具有自我更新能力和多向分化潛能，可以分化為成骨細胞、脂肪細胞和軟骨細胞。

間充質干細胞主要存在于骨髓中，也可以從其他組織和器官中分離，如臍帶、脂肪組織和肌肉。其中，骨髓間充質干細胞（BMMSCs）因其免疫原性低、易于分離、倫理問題少、腫瘤發生風險低等特點，成為SCI應用中研究最廣泛的細胞類型。根據目前國內外的研究進展，基于BMMSC的治療在SCI領域具有非凡的前景。

1、骨髓間充質干細胞的神經保護作用

神經元是有絲分裂后的，沒有增殖能力，開發促進神經元保護和再生的策略具有長期益處。神經保護措施不僅對于保留進一步損傷以實現最佳神經元生存能力至關重要，而且對于病理進展期間受損神經細胞的恢復也至關重要。

BMMSC在SCI中通過神經保護、神經再生和髓鞘再生來重建受損的脊髓。間充質干細胞可以釋放生長因子和神經營養因子，包括腦源性神經營養因子（BDNF）、血管內皮生長因子（VEGF）、膠質細胞源性神經營養因子（GDNF）、神經生長因子（NGF）、成纖維細胞生長因子（FGF）、神經營養蛋白-3和表皮生長因子，可以增強受損組織的再生和修復。

2、軸突生長

軸突是維持神經元之間通信的獨特細胞結構。SCI后持續功能障礙的一個重要原因是軸突破壞，因此促進軸突再生和可塑性非常有希望。然而，先前的研究表明，注射的MSC在CNS中聚集的百分比為0.75%-18.5%和6.7%，因此可以想象只有一小部分細胞到達SCI部位。

3、髓鞘再生

創傷性SCI中的脫髓鞘可導致功能喪失，而保留的神經纖維的髓鞘形成不良可能會導致永久性功能障礙。髓磷脂損失伴隨著少突膠質細胞凋亡，丟失的少突膠質細胞和髓磷脂的替代可提高傳導性并保護軸突免于退化。移植細胞在失去髓鞘的軸突周圍產生髓磷脂的過程是一種促進SCI后恢復的機制。

4、免疫調節

許多研究表明，SCI后的BMMSC移植可以通過減輕有害炎癥或增強有益炎癥來發揮治療作用。

BMMSC移植在SCI后發揮免疫調節作用主要是通過誘導抗炎免疫細胞的形成、調節TLRs的表達水平、抑制損傷脊髓的炎癥反應,從而促進功能恢復。SCI后，機體因休克和壓力立即進入免疫抑制狀態。在受傷部位首先動員的細胞是先天免疫系統的骨髓細胞，例如中性粒細胞和巨噬細胞，它們吞噬碎片。然后，適應性免疫細胞（例如B淋巴細胞和T淋巴細胞）被募集到受傷的脊髓。

5、改善抑制性微環境

移植BMMSCs的SCI中心發現少突膠質細胞標志物表達很少，而軸突數量顯著增加，表明移植的細胞為內源性神經干細胞的再生和神經分化提供了合適的環境。過度表達的BMMSC中的BDNF通過影響少突膠質細胞進一步促進軸突髓鞘再生。

6、抑制膠質疤痕形成

大量SCI動物模型實驗研究表明，BMMSC移植可以抑制膠質疤痕形成。綜上所述，BMMSC移植可以抑制膠質疤痕形成，為SCI后軸突再生提供良好的環境。

7、預防血管損失并改善血管生成

越來越多的證據表明，BMMSC植入可以促進血管生成和血管穩定性，以治療不同疾病，特別是缺血性疾病，如心肌梗塞和腦梗塞。同樣，在動物SCI后，植入的BMMSC可以增強血管生成。此外，體外研究也證實BMMSC移植可促進血管形成和血管保護作用。

BMMSCs對SCI患者的臨床試驗在過去的幾十年里，細胞移植被認為是脊髓損傷后一種有前途的治療方法。不僅有大量的動物和臨床前研究，還有相當數量的臨床研究，多項系統評價/薈萃分析已經證明了細胞移植對SCI患者的作用。其中，間充質干細胞移植是治療脊髓損傷最廣泛、最有前景的治療方法。

干細胞治療脊髓損傷的臨床應用

在評估相關文獻后，我們發現了38項包含1090名受試者的臨床研究，提供了骨髓間充質干細胞移植治療脊髓損傷患者的安全性和有效性的整體證據，主要表現為至少一個節段的ASIA評分改善，以及感覺和運動方面的改善根據之前的不同研究，觀察到了改善。有研究表明，高達70%的完全頸段SCI患者和33%的胸段SCI患者在受傷后1年內可通過自然恢復恢復至少一級脊髓水平。

結論

從以往的研究結果來看，單一骨髓間充質干細胞治療脊髓損傷所能達到的效果有限，聯合治療是未來重要的發展方向。

使用各種分子或因子（包括基因調節等）的聯合治療。）可以增強細胞治療的效果，達到多效疊加的效果。

此外，大多數臨床前研究目前設計的觀察期為4周和8周，更長的觀察期對于干細胞療法的臨床轉化非常重要，以便在可能的情況下探索和解決某些不良反應。

最后，鑒于目前令人鼓舞的臨床前試驗結果，一些治療方法已轉化為臨床實踐。BMMSC移植已被證明在SCI患者中是安全的，并且在某些病例中看到了部分療效，但大多數臨床研究仍處于I期和II期，III期試驗的結果對于干細胞的臨床轉化具有非凡的意義。 SCI的細胞療法。總而言之，盡管仍然存在許多問題和挑戰。

參考資料：

引文：黃麗云、孫翔、潘慧霞、王琳、何成慶、魏慶。以骨髓間充質干細胞為重點的脊髓損傷細胞移植治療：進展與挑戰。 世界干細胞雜志 2023；15（5）：385-399

Huang LY, Sun X, Pan HX, Wang L, He CQ, Wei Q. Cell transplantation therapies for spinal cord injury focusing on bone marrow mesenchymal stem cells: Advances and challenges. World J Stem Cells 2023; 15(5): 385-399 [PMID: 37342219 DOI: 10.4252/wjsc.v15.i5.385]

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